翻訳日：2020/03/11
原文：Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore
図1. COVID19患者の臨床経過
概要
【重要性】
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2 (SARS-CoV—2)は、2019年12月に中国、武漢で出現し、中国国外でヒトからヒトへの感染が持続し、世界中に蔓延してきた。
【目的】
シンガポールにおける初期経験を、この感染症の発生、臨床的特徴、管理に関する疫学的調査とともに報告する
研究デザイン、設定、対象患者
2020年1月23日から2月3日までシンガポールの4病院でポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)でSARS-CoV-2感染と診断された、記述的ケースシリーズ。最終フォローアップは2020年2月25日である。
【対象】
SARS-CoV-2感染と診断された患者
【主なアウトカムと評価】
臨床データ、血液検査、放射線検査のデータが収集され、データには、鼻咽頭スワブからのPCRの閾値、および血液、尿、および便中へのウイルスの出現について含まれている。臨床経過として、酸素投与および集中治療の内容およびロピナビル-リトナビルによる経験的治療の使用などが要約された。
【結果】
PCR検査で確認されたSARS-CoV-2に感染している18人の入院患者(年齢中央値47歳; 9人[50%] 女性)のうち、臨床症状として12人 (67%)に上気道感染を認め、鼻咽頭からのウイルス出現は 15人 (83%)で7日以上続いた。6人 (33%)に酸素投与を行い、そのうち2人は集中治療が必要であった。死者はいなかった。ウイルスは、尿中には検出されず、PCRで、便 (4/8 [50%])および血液 (1/12[8%)で検出された。酸素投与を必要とする5人にロピナビル-リトナビルで治療した。その5人のうち3人について、解熱し酸素需要は3日以内に減少したのに対し、2人は進行性の呼吸不全が増悪した。ロピナビル・リトナビルで治療した5人の患者のうち4人は嘔気、嘔吐、および/または下痢を発症し、3人は血液検査で肝機能異常を示した。
【結論および関連性】
シンガポールでSARS-CoV-2感染と診断された最初の18人の患者のうち、臨床現症は軽度の気道感染であった。酸素投与が必要な患者がおり、抗レトロウイルス剤による治療後に様々な臨床結果を示した。
導入
この17年で3番目の新型コロナウイルスが2019年12月、中国武漢で出現した。1
系統遺伝学によると、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)がコロナウイルスのようにコウモリに由来するSARSウイルスと密接に関連している。2
武漢からの初期報告は、コロナウイルス関連病2019(COVID-19)をSARSの様な非定型肺炎と説明し、患者の26%から33%が集中治療を必要とし、4-15%が死亡したことを報告した。1,3,4
72314人の感染者という多くの症例から、現時点まで、中国では、14%が重症、そして死亡率は2.3%であるとの予測がされてきた。5
2020年1月23日、シンガポールへのSARS-CoV-2感染が入ってきたのは、武漢からの訪問者に認められた。その後、COVID-19は、他の訪問者やシンガポールへ帰国する旅行者にも診断されており、限られた地域からの移動によるものであった。6
COVID-19について、効果を証明された抗ウイルス薬はないが、抗レトロウイルス薬であるロピナビル-リトナビルが提案され、SARSの治療では、2例の症例では有効である可能性が示唆された。7,8
中東呼吸器症候群でも、ロピナビル-リトナビルは、サルで効果的な作用の可能性が示された9 が、マウスのモデルでは、肺機能は改善したが、ウイルス量は減少せず、肺病理所見も改善しなかった。10
このケースシリーズは、COVID-19と確定されたシンガポールにおける最初の18人の患者の疫学的特徴、臨床所見、治療、および結果を記述する。
方法
発生/アウトブレイクレスポンス
2020年1月2日、中国武漢市における非典型的肺炎についての最初の報告後、シンガポール保健省は、肺炎患者および最近の湖北省への旅行した人は、SARS-CoV-2のスクリーニングをされるべきであるという健康状態に関する警告を発した。11
SARS-CoV-2感染疑いの人はそれぞれ、空気感染隔離、接触感染予防を行い隔離され、診療に関わった医療スタッフは、アメリカ疾病予防管理センターのガイドラインに沿って個人用の防具を身につけた。無症候性接触について広範囲にわたる接触追跡が検疫により行われ、病院での隔離や症候性接触のスクリーニングは厳しく施行された。
データおよび検体収集
リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応でSARS-CoV-2によるCOVID-19と確認された人は、この研究に含めることができた(補足eMethod参照)。データはこれらの患者の治療をした4病院から集められた。
感染者からの臨床データ収集に関するインフォームド・コンセントは放棄された。これは、COVID-19発生調査の一部として、シンガポールの保健省によって感染症法に基づいて認められた。書面のインフォームド・コンセントは、機関の倫理委員会が研究プロトコルの審査、承認を行ったあと、生物学的サンプルの収集のための研究参加者から得られた。
電子健康記録からのデータは、標準化されたデータ収集形式を用いて要約された。正確に行うために、2人の研究者がそれぞれデータ収集を見直した。
検体(血液、便、尿、鼻咽頭スワブ)は、研究登録後2週間以内に、複数のタイミングで採取し、SARS-CoV-2のRT-PCRによって検査を行った。RT-PCR サイクルの閾値が収集された。サイクル閾値は、生物学的サンプル中のウイルスコピー数と、指数関数的に反比例の関係にある。RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)遺伝子のPCR産物のシーケンシングは、系統樹 (補足eMethod参照)を構築するために使用された。
臨床管理
標準的な医療の一環として、全血球数、腎・肝機能の検査、およびC反応性タンパク質および乳酸脱水素酵素レベルの測定が行われた。呼吸器検体として、インフルエンザおよび呼吸器に関する他のウイルスに対し、マルチプレックスPCRアッセイの検査をした。
すべての患者は、パルスオキシメータで測定される酸素飽和度が92%未満の場合、酸素投与を含む支持療法を受けた。市中肺炎と臨床的に疑われる患者は、広域スペクトル抗菌薬による経験的治療および経口オセルタミビルを開始された。同時に処方されたロピナビル-リトナビル (200 mg/100 mg, 1日2回、経口、14日間)は、意思決定が共有され、口頭でのインフォームドコンセントを取った後に、治療医の裁量で一部の患者に処方された。副腎皮質ステロイドは、重症のインフルエンザにおいて使用すると死亡率が増加すること12 を考慮して、今回は行われなかった。
呼吸器の検体は、臨床的な回復に応じて、SARS-CoV-2 PCR検査のために日ごとに送られた。24時間以上あけてから少なくとも2回連続でPCRアッセイ陰性結果となるまでは、隔離は継続された。
結果
疫学的特徴
2020年1月23日から2月3日の間に、SARS-CoV-2に感染した患者18人はシンガポールで診断され、2020年1月14日から1月30日に発症した。全患者は、発症14日以前に中国武漢への渡航歴があると報告された。4人 (22%) は接触追跡によって特定されたが、3人 (17%)は国境でのスクリーニングで特定された。18人の患者のうち16人 (89%)は中国国籍、2名(11%)がシンガポールに居住している人であった。5つクラスターがあり、家族や旅行相手、その他の密接な接触 で構成されていた(補足eFigure1)。18人の患者の接触追跡によるとで、シンガポールで合計264の濃厚接触が同定された(補足eFigure2)。2020年2月25日現在、COVID-19患者の治療に関与する医療従事者には感染は認められていない。
表1. SARS-CoV-2に感染した患者の臨床的特徴
臨床的特徴
臨床的特徴を表に記す。発熱(13人[72%])、咳(15人[83%])、咽喉痛(11人[61%])が頻度の高い症状であった。鼻漏はまれ(1人[6%])であったが、6人(33%)に、胸部X線検査で異常所見、または肺の捻髪音を認めた。重度の急性呼吸窮迫症候群を呈した患者はおらず、即時に酸素投与を必要としたのは1人だけであった。リンパ球減少 (<1.1 ×109/L)は16人中7人(39%)に認め、C反応性タンパク質(>20 mg/L)の上昇は、16人中6人 (38%)に認めたが、腎機能は正常なままであった。
臨床経過について、12人 (67%)では合併症は起きなかったが、6例 (33%)で、酸素飽和度は低下して、酸素投与が必要となった (図1)。胸部X線検査は、12人 (67%)の患者では来院時、肺野に異常陰影は認めなかった。9人 (50%) の患者では急性期でも肺野は異常陰影がないままであった。当初は正常な胸部X線所見であった3人の患者は、両肺にびまん性の透過性低下を認め、このうち2人は1週間以上発熱が持続していた。2人 (11%)は酸素需要が多く集中治療室への入院が必要であり、1人 (6%)は人工呼吸器を要した。同時に細菌感染またはウイルス感染は検出されず、2020年2月25日時点で死亡者はいなかった。
臨床的結果
酸素投与が必要な6人の患者のうち、5人はロピナビル-リトナビルを投与された(図2)。5人のうち3人 (60%) は、ロピナビル-リトナビル投与を開始した後、3日以内に酸素需要は低下した。また、5人のうち2人(40%)は、治療を開始して2日以内に鼻咽頭スワブからのウイルスは消失していた。
しかし、2人の患者は、ロピナビル-リトナビルによる治療を受けている間に状態が悪化し、進行性の呼吸不全を呈した。そのうち1人は人工呼吸器による侵襲的換気を必要とした。ウイルスは、入院から集中治療までの期間、これらの2人では鼻咽頭スワブまたは気管チューブの吸引で検出され続けた。
ロピナビル-リトナビルによる治療を受けた5人中4人は、嘔気、嘔吐、および/または下痢を発症し、3人は検査により肝機能異常を認めた。これらの有害事象の結果、計画された14日間の治療を完了したのは1人だけであった。
図2．ロピナビル‐リトナビルで治療された患者の臨床経過
サイクル閾値(Ct)値は、生物学的サンプル中のウイルスのコピー数に対応し、逆比例的に指数関数的な方法で行われます。
ICU は集中治療室を示します。 GI ：胃腸;
ND：検出されていません。SARS-CoV-2： 重症急性呼吸症候群コロナウイルス 2 Y：あり Vt：機械換気。
ウイルス学的特徴
臨床診療の一部として収集された、鼻咽頭スワブにおける初回陽性時から陰転化が確認できるまで、ウイルス出現の持続期間の中央値は12日(範囲は1-24)であり、15人(83%)は7日間以上鼻咽頭からウイルスが検出された。患者18人全員から毎日採取したRT-PCRサイクルの閾値は、補足のeFigure 3に示した。酸素投与なし12人と、酸素投与を受けた6人(そのうち5人はロピナビル・-リトナビルで治療された)では、RT-PCRサイクルの閾値の日々の時間経過は同様であったように思われた(補足のeFigure4)。
ウイルスは、便(4/8患者[50%])および全血(1/12[8%])にPCRにより検出された。ウイルスは尿中には検出されなかった(0/10サンプル)(補足eFigure2)。ウイルスの培養結果は気道外で検出されたウイルスの生存能力を判断する為に使用しており執筆時点では得られなかった。
系統解析のための配列は、6つのウイルスに用いられた(補足eFigure5)。その全ては、中国や他の国から報告された他のSARS-CoV-2シーケンスと一緒にクラスター化され、公共のデータベースで利用可能である。
考察
この記述的ケースシリーズでは、シンガポールにおいて検査で確認されたSARS-CoV-2感染の最初の18人の患者についての臨床的特徴が報告され、疫学的特徴や臨床経過を詳細に報告されている。
接触追跡を集中的に行ったためか、28%の患者は発熱はなく、一方、中国武漢から以前報告された3つの研究では発熱をみとめない患者は、1.4%から17%であった。1,4,13 この研究では、18人中6人(33%)が92%以下へ酸素飽和度が低下したが、一方でその3つの研究では、76%から90%の補足酸素投与をした。1,4,13
8 例中4例で、下痢の有無に関係なく、1-7日間にわたりウイルスが便中で検出された。血液からウイルスが検出された症例に関しては、中国では6人に認める報告や、5人中1人に認める報告がある一方、この研究で12人中1人しか検出されなかった。深圳市の家族内感染(クラスター)では、ウイルスは尿や便には検出されなかった14 SARSでは、血液からのウイルスの検出が最初の週に認められ、2週目には呼吸器へのウイルス出現がピークとなり、2週目を超えて持続的に便にウイルスが出現していた15 中東呼吸器症候群では、ウイルスは、血液や便よりも下気道の検体で多く検出された。16 鼻咽頭の検体やウイルス血症でのウイルス量はSARSの疾患重症度と関連していた。17
本研究では、COVID-19患者からの鼻咽頭サンプル中のウイルス量は、発症して数日以内にピークとなりその後減少した。鼻咽頭吸引物にウイルスが出現する持続時間は、発症から24時間後までは続いた。これは中国からの同じようなケースシリーズで報告されたものより長かった。18 ウイルス出現期間の終わりになるにつれ、鼻咽頭スワブからの検出は間欠的になった。これは、ウイルス排出量における生物学的な違いやウイルスが低量しか存在しないときの検体採取の違いに起因するかどうかは不明である。ウイルスが検出している間は伝染力が持続するかどうか明らかにすることは、制御努力に重要である。
5人の患者では酸素飽和度が1-3日間低下し、彼らはロピナビル・-リトナビルで治療され
たが、臨床的効果の証拠は曖昧であった。ロピナビル-リトナビルによる治療を始めて1-3日以内に解熱したが、2例では進行性疾患を予防することができなかった。示されていように、鼻咽頭スワブからのサイクル閾値によるウイルス量低下も、ロピナビル-リトナビルで治療された群、されなかった群の両群で類似していた。COVID-19におけるロピナビル-リトナビルによる治療の有効性は、この少数のケースシリーズでは明確な効果が見られなかったことを考慮して、アウトブレーク無作為化試験で調べる必要がある。
リミテーション/制限
この研究にはいくつかのリミテーション(弱点)がある。まず、中国武漢への渡航後に感染した18人の患者のケースシリーズである。この研究からの調査結果は、充実した医療環境下での貴重な初期のデータであるが、この流行が蔓延し続け、地域での伝染クラスターが出現するにつれて、これらの結果は変化する可能性がある。第2のリミテーションとして、9人(50%)は発症後2日以上経過してから来院した。その結果、感染早期に検体を採取することは徹底できなかった。第3のリミテーションは、生物学的検体は可能なかぎり系統的に採取されるが、全患者が検体収集に同意したわけではなかった。ベースラインの検査データ実験室データも全患者には利用できなかった。第4のリミテーションとして、サイクル閾値はウイルス量の定量的尺度であるが、臨床経過・感染力との相関はまだわからない。
結論
シンガポールでSARS-CoV-2感染と診断された最初の18人の患者のうち、臨床経過は軽度の気道感染を頻繁に認めた。一部の患者は酸素投与を必要とし、抗レトロウイルス剤による治療後に様々な臨床結果を呈した。
重要事項
疑問
SARS-CoV-2発生における、シンガポールの初期経験はどのようなものであったのか。
調査結果
2020年1月23日から2月3日までの期間にSARS-CoV-2感染と診断された最初の18人について、記述的ケーススタディを行い、臨床経過として、15人 (83%) の患者で気道感染を認め、鼻咽頭から7日間以上ウイルスが検出された。6人 (33%) に酸素投与が必要であり、そのうち5人はラピナビル-リトナビルで治療され、それぞれ様々な臨床結果に至った。
意義
これらの結果から、シンガポールにおいてSARS-CoV-2と診断された感染者の臨床的特徴や経過が明らかになった。
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