COVID19医療翻訳チーム(covid19-jpn.com)

有志医療者による海外論文の翻訳、医療情報

JAMA_レビュー:COVID-19の病態生理学、伝播、診断、および治療 

翻訳日:2020/10/24

原文:Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
A Review

概要
重要性 コロナウイルス感染症2019(COVID-19)のパンデミックは、新しい重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によるもので、多臓器疾患を伴う肺炎の入院が世界的に突然大幅に増加しています。このレビューでは、COVID-19の病態生理学、感染、診断、および管理に関する現在のエビデンスについて説明します。

観察 SARS-CoV-2は、主に顔を合わせて接触しているときに呼吸器飛沫を介して拡散します。感染は、無症候性、前症候性、および症候性の保菌者によって広がる可能性があります。曝露から症状発現までの平均時間は5日であり、症状を発症する人の97.5%が11.5日以内に発症します。最も一般的な症状は、発熱、乾いた咳、息切れです。リンパ球減少症や乳酸脱水素酵素の上昇などのX線や検査値異常は一般的ですが、非特異的です。診断は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応検査によるSARS-CoV-2の検出によって行われますが、偽陰性の検査結果は患者の最大20%から67%で発生する可能性があります。ただし、これは検査の品質と時期によって異なります。COVID-19の症状には、敗血症と急性呼吸不全を特徴とする無症候性キャリアと劇症疾患が含まれます。COVID-19患者の約5%、および入院患者の20%は、集中治療を必要とする重度の症状を経験しています。COVID-19で入院した患者の75%以上が酸素補給を必要としています。COVID-19患者の治療には、急性低酸素性呼吸不全の補助的治療のための最善の方法が含まれます。新たなデータは、デキサメタゾン療法が通常のケアと比較して酸素補給を必要とする患者の28日死亡率を低下させ(21.6%対24.6%;年齢調整率比0.83 [95%CI、0.74-0.92])、レムデシビルが15日から11日に回復(退院または酸素補給なし)期間を改善します。COVID-19の103人の患者を対象としたランダム化試験では、回復期の血漿は回復までの時間を短縮しませんでした。進行中の試験は、抗ウイルス療法、免疫調節剤、および抗凝固剤を調べています。COVID-19の致死率は年齢によって著しく異なり、米国では5〜17歳の患者の1000例あたり0.3人の死亡から、85歳以上の患者の1000例あたり304.9人の死亡まで様々です。集中治療室に入院している患者の致死率は最大40%です。少なくとも120のSARS-CoV-2ワクチンが開発中です。効果的なワクチンが利用可能になるまで、拡散を減らすための主な方法は、フェイスマスク、社会的距離、および接触の追跡です。モノクローナル抗体と高度免疫グロブリンは、追加の予防戦略を提供する可能性があります。

結論と関連性 2020年7月1日の時点で、世界中で1,000万人以上がSARS-CoV-2に感染しています。伝播、感染、治療の多くの側面は不明なままです。COVID-19の予防と効果的な管理の進歩には、基本的および臨床的調査と公衆衛生および臨床的介入が必要です。

前書き
コロナウイルス感染症2019(COVID-19)のパンデミックにより、多臓器不全を伴う肺炎による入院が突然大幅に増加しました。 COVID-19は、新規の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされます。SARS-CoV-2感染は無症候性である場合もあれば、上気道感染症の軽度の症状や生命を脅かす敗血症など、さまざまな症状を引き起こす場合もあります。COVID-19は、原因不明の肺炎患者の集団が中国の武漢で認識された2019年12月に最初に出現しました。2020年7月1日の時点で、SARS-CoV-2は200か国以上に影響を及ぼしており、1,000万件を超える症例が確定され、508,000人が死亡しています(図1)。このレビューは、COVID-19の病態生理学、伝播、診断、および管理に関する現在のエビデンスをまとめたものです。

方法
我々は、2002年1月1日から2020年6月15日までに掲載された研究で、コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2、2019-nCoV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、およびCOVID-19という検索用語を使用して、PubMed、LitCovid、およびMedRxivを検索しました。そして、選択した記事の参照を手作業で検索して、追加の関連記事を探しました。進行中または完了した臨床試験は、ClinicalTrials.gov、中国の臨床試験レジストリ、および国際臨床試験レジストリプラットフォームでの疾患検索用語コロナウイルス感染を使用して識別されました。ランダム化臨床試験、システマティックレビュー、および診療ガイドラインを優先して、一般診療内科に関連する記事を選択しました。

観察
病態生理学
コロナウイルスは、人間や、犬、猫、鶏、牛、豚、鳥などの他の哺乳類に見られる、大きなエンベロープを持った一本鎖RNAウイルスです。コロナウイルスは、呼吸器、消化器、神経の病気を引き起こします。臨床診療で最も一般的なコロナウイルスは229E、OC43、NL63、およびHKU1であり、これらは免疫応答性の一般的な風邪の症状を引き起こします。SARS-CoV-2は、過去20年間にヒトに重症疾患を引き起こした3番目のコロナウイルスです。重症疾患を引き起こした最初のコロナウイルスは重症急性呼吸器症候群(SARS)で、これは中国の佛山に由来すると考えられていました。中国では、2002年から2003年のSARS-CoVの大流行が発生しました。2番目は、コロナウイルスが原因の中東呼吸器症候群(MERS)で、2012年にアラビア半島で発生しました。

SARS-CoV-2の直径は60nmから140nmで、9nmから12nmの範囲の特徴的なスパイクがあり、ビリオンに太陽コロナの外観です(図2)。遺伝子組換えと変異により、コロナウイルスは適応し、新しい宿主に感染します。コウモリはSARS-CoV-2の自然の保有宿主であると考えられていますが、人間はセンザンコウなどの中間宿主を介してSARS-CoV-2に感染したことが示唆されています。

SARS-CoV-2に対する宿主防御
感染の初期に、SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体に結合するウイルス構造スパイク(S)タンパク質を介して、鼻および気管支の上皮細胞や肺細胞などの細胞を標的とします(図2)。宿主細胞に存在する2型膜貫通セリンプロテアーゼ(TMPRSS2)は、ACE2を切断し、コロナウイルスの宿主細胞への侵入を媒介するSARS-CoV-2 Sタンパク質を活性化することにより、ウイルスの取り込みを促進します。ACE2およびTMPRSS2は、特に肺胞上皮II型細胞の宿主標的細胞で発現します。インフルエンザなどの他の呼吸器ウイルス性疾患と同様に、SARS-CoV-2がTリンパ球細胞に感染して死滅させると、COVID-19の患者に深刻なリンパ球減少症が発生する可能性があります。さらに、自然免疫応答と適応免疫応答(体液性免疫と細胞性免疫を含む)の両方からなるウイルス性炎症反応は、リンパ球形成を損ない、リンパ球アポトーシスを増加させます。 ACE阻害薬およびアンジオテンシン受容体遮断薬によるACE2受容体のアップレギュレーションは、SARS-CoV-2感染に対する感受性を高めると仮定されていますが、大規模な観察コホートでは、これらの薬とCOVID-19による感染または病院死亡のリスクとの関連は見出されていません。たとえば、デンマークのCOVID-19患者4480人の研究では、ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬による以前の治療は死亡率とは関連していませんでした。

感染の後期段階で、ウイルス複製が加速すると、上皮-内皮バリアの完全性が損なわれます。上皮細胞に加えて、SARS-CoV-2は肺毛細血管内皮細胞に感染し、炎症反応を加速し、単球と好中球の流入を引き起こします。剖検研究は、内皮炎に加えて、単核細胞およびマクロファージが気腔に浸潤する肺胞壁のびまん性肥厚を示しました。間質性単核炎症性浸潤および浮腫が発生し、コンピューター断層撮影画像上ですりガラス状の陰影として現れます。肺胞腔を硝子膜形成で満たす肺水腫が続き、初期段階の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)と互換性があります。ブラジキニン依存性肺血管浮腫は、疾患の一因となる可能性があります。COVID-19の特徴は酸素拡散能の低下です。

重症のCOVID-19では、凝固の劇症的活性化と凝固因子の消費が発生します。中国の武漢からの報告によると、COVID-19で死亡した183人の71%が播種性血管内凝固症候群の基準を満たしていました。炎症を起こした肺組織および肺内皮細胞は、微小血栓形成を引き起こし、重症患者において、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および血栓性動脈合併症(例えば、四肢虚血、虚血性脳卒中、心筋梗塞)などの血栓性合併症の高い発生率に関与する可能性があります。感染に対する宿主の反応の調節不全によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全として定義されるウイルス性敗血症の発症は、多臓器不全の一因となる可能性があります。

SARS-CoV-2感染の伝染
疫学データは、話したり、咳をしたり、くしゃみをしたりする際の対面曝露中に排出される飛沫が最も一般的な感染様式であることを示唆しています(Box1)。感染者への長時間の曝露(少なくとも15分間6フィート以内)および症候性(咳など)のある人への短時間の曝露は、感染のリスクが高くなりますが、無症候性の接触への短時間の曝露は、感染する可能性が低くなります。接触面の広がり(ウイルスが付着した表面に触れる)は、感染の別の可能性がある形式です。エアロゾル(空気中に浮遊したままの小さな液滴)を介して感染することもありますが、これが実験室以外で人間の重大な感染源であるかどうかは不明です。生理学的状態(咳など)でのエアロゾルの存在または空気中の核酸の検出は、小さな空中浮遊粒子が感染性であることを意味するものではありません。母体のCOVID-19は現在、垂直感染のリスクが低いと考えられています。ほとんどの報告されたシリーズでは、SARS-CoV-2による母親の感染は妊娠後期に発生し、妊産婦死亡はなく、新生児の臨床経過は良好でした。

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Box1.コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の伝播、症状、および合併症
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の伝播は、主に対面接触からの呼吸器飛沫を介して発生し、程度は低いものの、汚染された表面を介して発生します。エアロゾルの拡散が発生する可能性がありますが、人間におけるエアロゾルの拡散の役割は不明なままです。伝播の推定48%から62%は、発症前の保菌者を介して発生する可能性があります。

入院患者の一般的な症状には、発熱(70%-90%)、乾いた咳(60%-86%)、息切れ(53%-80%)、倦怠感(38%)、筋肉痛(15%-44%)、吐き気/嘔吐または下痢(15%-39%)、頭痛、脱力感(25%)、および鼻漏(7%)が含まれます。COVID-19患者の約3%で、無嗅覚症または味覚消失が唯一の症状である可能性があります。

入院患者によく見られる検査異常には、リンパ球減少症(83%)、炎症マーカーの上昇(例、赤血球沈降速度、C反応性タンパク質、フェリチン、腫瘍壊死因子-α、IL-1、IL-6)、および異常な凝固パラメーター(例えば、プロトロンビン時間の延長、血小板減少症、D-ダイマーの上昇[患者の46%]、低フィブリノーゲン)があります。

COVID-19患者の一般的なレントゲン所見には、胸部X線画像での両側性、下葉優勢の浸潤、胸部コンピューター断層撮影での両側性、末梢、下葉のすりガラス状陰影および/またはコンソリデーションがあります。

COVID-19の入院患者に共通する合併症には、肺炎(75%);急性呼吸窮迫症候群(15%);アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、およびビリルビンの上昇を特徴とする急性肝障害(19%);トロポニン上昇を含む心臓病(7%-17%)、急性心不全、不整脈、および心筋炎を含む心臓損傷;静脈および動脈の血栓塞栓症を引き起こす血栓形成促進性凝固障害(10%〜25%);急性腎障害(9%);意識障害(8%)および急性脳血管障害(3%)を含む神経学的症状;とショック(6%)があります。

COVID-19の重症患者におけるまれな合併症には、サイトカインストームおよびマクロファージ活性化症候群(すなわち、続発性血球貪食性リンパ組織球症)が含まれます。
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無生物の表面からのSARS-CoV-2感染の臨床的重要性は、感染する可能性のあるウイルス粒子の最小用量を知らなければ解釈するのが困難です。ウイルス量は、段ボールなどの透過性表面よりも、ステンレス鋼やプラスチックなどの不透過性表面で高いレベルで持続するようです。ウイルスは、接種後最大3〜4日間、不浸透性表面で確認されています。病室の広範囲のウイルス汚染が報告されています。しかし、表面で検出されたウイルスの量は48〜72時間以内に急速に減少すると考えられています。表面でのウイルスの検出は、媒介物(SARS-CoV-2で汚染されている可能性のあるドアノブ、カトラリー、衣類などの物体)を介した感染の可能性と適切な環境消毒の必要性を補強しますが、対面で広がる飛沫は依然として主要な感染様式です。

上気道のウイルス負荷は、症状の発症の前​​後にピークに達するようであり、ウイルス排出は症状の発症の約2〜3日前に始まります。無症候性および発症前の保菌者はSARS-CoV-2を感染させる可能性があります。シンガポールでは発症前感染は、感染源の患者が症状を発症する約1〜3日前に(例えば、教会に行くか歌うクラスを通じて)密接に接触している患者の集団で説明されています。発症前感染は、SARS-CoV-2の蔓延の主な原因であると考えられています。中国とシンガポールのモデリング研究では、発症前の人から伝播した感染の割合は48%から62%と推定されています。咽頭排出は、感染の最初の週で多く、その頃は症状がまだ軽度であり、感染者は自分が病気であると気付く前に感染させる可能性があるため、SARS-CoV-2の効率的な感染を説明できる可能性があります。研究では4%から32%の範囲の無症候性感染率が報告されていますが、これらの報告が、症状を発症したことがない人による真の無症候性感染、非常に軽度の症状のある人による感染、または伝播した時は無症候性ですが、その後症状が現れる人による感染を表すかどうかは不明です。このトピックに関するシステマティックレビューは、真の無症候性感染はおそらくまれであることを示唆しました。

ウイルス性核酸は、発病後最大6週間、喉のスワブで検出できますが、いくつかの研究では、症状の発症から8日後にウイルス培養物がSARS-CoV-2に対して一般的に陰性であることが示唆されています。発端者の症状の発症から5日以上後に発端者に曝露した接触者には感染が起こらなかったことを示した疫学研究によります。これは、人が臨床的改善に基づいて隔離から解放される可能性があることを示唆しています。疾病管理予防センターは、症状の発症後少なくとも10日間、症状の改善後3日間隔離することを推奨しています。ただし、症状の消失が遅れたり、短期または長期の介護施設に住む高齢者がいる可能性がある免疫抑制患者や重症患者など、特定のサブグループに連続検査が必要かどうかについては不確実性が残っています。

臨床所見
COVID-19の平均(四分位範囲)潜伏期間(曝露から症状発現までの時間)は約5(2-7)日です。症状を発症した患者の約97.5%は感染から11.5日以内に発症します。症状の発症から入院までの間隔の中央値(四分位範囲)は7(3-9)日です。入院患者の年齢の中央値は47歳から73歳の間の様々で、ほとんどのコホートで男性が約60%優勢です。COVID-19で入院した患者のうち、74%から86%が少なくとも50歳です。

COVID-19にはさまざまな臨床症状があります(Box 1およびBox 2)。中国でのCOVID-19患者44672人の研究では、患者の81%に軽度の症状があり、14%に重症の症状があり、5%に重篤な症状(呼吸不全、敗血症性ショック、および/または多臓器不全に定義される)がありました。英国でCOVID-19に入院した20133人の研究では、17.1%が高依存性または集中治療室(ICU)に入院したと報告されています。

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Box2.コロナウイルス感染症2019(COVID-19)に関するよくある質問
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)はどのように最も一般的に感染しますか?
 SARS-CoV-2は、最も一般的には、対面曝露中または表面汚染によって呼吸器飛沫を介して(例えば、咳、くしゃみ、叫びから)広がります。

COVID-19の最も一般的な症状は何ですか?
 最も一般的な3つの症状は、発熱、咳、息切れです。その他の症状には、脱力感、倦怠感、吐き気、嘔吐、下痢、味覚や嗅覚の変化などがあります。

診断はどのように行われますか?
 COVID-19の診断は、通常、鼻咽頭スワブのポリメラーゼ連鎖反応検査によって行われます。ただし、偽陰性の検査結果の可能性を考えると、臨床、検査、および画像所見を使用して、感染の臨床的疑いの高い指標がある人の推定診断を行うこともできます。

COVID-19の人に対する現在のエビデンスに基づく治療は何ですか?
 ほとんどの患者にとって、酸素補給を含む支持療法が主な治療法です。最近の試験では、デキサメタゾンは死亡率を低下させ(サブグループ分析は、酸素補給を必要とし、7日以上症状がある患者に利益が限定されることを示唆)、レムデシビルは回復までの時間を改善することを示しています(サブグループ分析は、利益が機械的人工呼吸を受けていない患者に限定されることを示唆しています)。

無症候性キャリアである人の割合は何パーセントですか、そして彼らは病気を伝播する上でどれほど重要ですか?
 真の無症候性感染はまれであると考えられています。曝露から症状の発症までの平均時間は5日であり、感染の最大62%が症状の発症前に発生する可能性があります。

マスクは広がりを防ぐのに効果的ですか?
 はい。フェイスマスクはウイルス性呼吸器感染症の蔓延を減らします。 N95マスクとサージカルマスクはどちらも(マスクなしと比較して)実質的に保護し、サージカルマスクは布製マスクよりも優れた保護をします。ただし、物理的な距離はウイルス感染の大幅な減少にも関連しており、距離が長くなるほど保護が強化されます。手や環境の消毒などの追加の対策も重要です。
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感染患者の約25%のみが基礎疾患を持っていますが、入院中の感染患者の60%から90%が基礎疾患を持っています。入院患者で最も一般的な基礎疾患は、高血圧(患者の48%-57%が有病)、糖尿病(17%-34%)、心血管疾患(21%-28%)、慢性肺疾患(4%-10%)、慢性腎臓病(3%-13%)、悪性腫瘍(6%-8%)、および慢性肝臓病(<5%)です。

入院患者の最も一般的な症状は、発熱(患者の最大90%)、乾いた咳(60%-86%)、息切れ(53%-80%)、疲労(38%)、吐き気/嘔吐または下痢(15%-39%)、および無嗅覚症(15%-44%)です。患者は、個別の消化器症状などの非古典的な症状を呈することもあります。嗅覚および/または味覚機能障害は患者の64%から80%で報告されています。無嗅覚症または無嗅覚症は、患者の約3%で唯一の症状である可能性があります。

COVID-19の合併症には、心臓、脳、肺、肝臓、腎臓、および凝固系の機能障害が含まれます。 COVID-19は、心筋炎、心筋症、心室性不整脈、および血行動態の不安定性を引き起こす可能性があります。急性脳血管疾患および脳炎は、重篤な疾患で観察されます(患者の最大8%)。静脈および動脈の血栓塞栓性イベントは、COVID-19の入院患者では10%から25%起こります。ICUでは、COVID-19の患者の最大31%から59%で静脈および動脈の血栓塞栓性イベントが発生する可能性があります。

COVID-19の入院患者の約17%から35%がICUで治療されますが、これは最も一般的には低酸素性呼吸不全が原因です。COVID-19のICUの患者では、29%から91%が侵襲的な機械的換気を必要とします。呼吸不全に加えて、入院患者は急性腎障害(9%)、肝機能障害(19%)、出血および凝固機能障害(10%〜25%)、および敗血症性ショック(6%)を発症する可能性があります。

COVID-19が検査で確定された人の約2%から5%は18歳未満であり、年齢の中央値は11歳です。 COVID-19の子どもは、主に上気道に限定された軽度の症状で、入院を必要とすることはめったにありません。子どもがCOVID-19の影響を受けにくい理由は不明です。考えられる説明としては、子どもは免疫反応が弱く(つまり、サイトカインストームがない)、他のウイルス曝露からの部分的な免疫があり、SARS-CoV-2への曝露率が低いことが含まれます。ほとんどの小児症例は軽度ですが、COVID-19で入院した小児のごく一部(<7%)が、機械的換気を必要とする重篤な疾患を発症します。最近、COVID-19に感染したヨーロッパと北米の小児で川崎病に類似したまれな多臓器炎症症候群が報告されています。小児におけるこの多臓器炎症症候群はまれです(21歳未満の10万人に2人)。

評価と診断
COVID-19の診断は、通常、鼻腔スワブによるポリメラーゼ連鎖反応検査を使用して行われます(Box 2)。しかし、鼻腔スワブのSARS-CoV-2 PCR検査の偽陰性検査結果率のために、臨床、検査、および画像所見も推定診断を行うために使用される場合があります。

診断の検査:ポリメラーゼ連鎖反応と血清学
呼吸器サンプル(鼻咽頭など)からの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応に基づくSARS-CoV-2 RNA検出は、診断の標準です。ただし、検査の感度は、曝露に対する検査のタイミングによって異なります。あるモデリング研究では、曝露後4日で33%、症状発現日で62%、症状発現後3日で80%の感度が推定されました。偽陰性の検査結果に寄与する要因には、検体採取技術の適切性、曝露からの時間、および検体源が含まれます。気管支肺胞洗浄液などの下気道サンプルは、上気道サンプルよりも感度が高くなります。中国のCOVID-19患者205人から収集された1070検体の中で、気管支肺胞洗浄液検体のSARS-CoV-2 PCR検査結果の陽性率が最も高く(93%)、次に喀痰(72%)、鼻腔スワブ(63%)、および咽頭スワブ(32%)が続きました。SARS-CoV-2は糞便でも検出できますが、尿では検出できません。唾液は、個人用保護具とスワブの数が少ない代替検体源である可能性がありますが、さらなる検証が必要です。

いくつかの血清学的検査も、新規ワクチンに対する反応の診断と測定に役立ちます。しかし、感染に反応して産生されるすべての抗体が中和しているわけではないため、抗体の存在は免疫を与えない可能性があります。 SARS-CoV-2による2回目の感染が発生するかどうか、また発生する頻度は不明です。抗体の存在がその後の感染に対する感受性を変化させるかどうか、または抗体による予防がどのくらい続くかは不明です。IgM抗体は、感染から5日以内に検出可能であり、病気の2〜3週間でIgMレベルが高くなりますが、IgG応答は、症状の発症から約14日後に最初に見られます。より重篤な疾患では、より高い抗体価が発生します。血清学的アッセイには、ポイントオブケアアッセイとハイスループット酵素免疫アッセイが含まれます。ただし、検査の性能、精度、および妥当性はさまざまです。

検査結果
主に中国出身(平均年齢52歳)で88%が入院した2874人の患者を対象とした19件の研究のシステマティックレビューでは、血清C反応性タンパク質の上昇(患者の60%以上で増加)、乳酸デヒドロゲナーゼ(約50%〜60%で増加)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(約25%で上昇)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(約33%)を含むCOVID-19に見られる典型的な範囲の検査異常が報告されました。患者の約75%でアルブミンが低かったです。最も一般的な血液学的異常はリンパ球減少症(絶対リンパ球数<1.0×109/L)であり、COVID-19の入院患者の最大83%に存在します。凝固障害と関連して、プロトロンビン時間の適度な延長(患者の5%以上で延長)、軽度の血小板減少症(患者の約30%に存在)およびD-ダイマー値の上昇(患者の43%〜60%に存在)が一般的です。しかし、これらの検査の特徴のほとんどは非特異的で肺炎によく見られます。より重篤な検査の異常は、より重篤な感染症と関連しています。D-ダイマー、および程度は低いですが、リンパ球減少症が最大の予後との関連を有するようです。

画像所見
COVID-19の特徴的な胸部コンピュータ断層撮影画像の異常は、びまん性の末梢すりガラス状陰影です(図3)。すりガラス状陰影は、不明確なマージン、エアブロンコグラム、滑らかまたは不規則な小葉間または中隔の肥厚、および隣接する胸膜の肥厚があります。疾患の初期には、約15%の人の胸部コンピュータ断層撮影所見および約40%の人の胸部X線写真所見は正常である可能性があります。異常の急速な進展は、症状の発症後最初の2週間で発生する可能性があり、その後、徐々に治まります。

胸部コンピュータ断層撮影画像所見は非特異的であり、他の感染症と重複しているため、COVID-19の胸部コンピュータ断層撮影画像の診断値は限られています。ポリメラーゼ連鎖反応検査で入院した一部の患者は、SARS-CoV-2感染が正常なコンピューター断層撮影画像所見を示していますが、COVID-19と互換性のある異常な胸部コンピューター断層撮影画像所見は、他の患者でSARS-CoV-2 RNAの検出の数日前に発生します。

治療
支持療法と呼吸補助
現在、急性低酸素性呼吸不全とARDSの支援的管理のための次の最良の治療に従う必要があります。エビデンスに基づくガイドラインは、多くの国と専門家協会によって確立されています。それは国立衛生研究所によって定期的に更新されるガイドラインを含みます。

COVID-19で入院した患者の75%以上が、酸素補給療法を必要としています。従来の酸素療法に反応しない患者には、加熱された高流量鼻カニューレ酸素を投与することができます。侵襲的機械的換気、低呼吸量(4〜8 mL / kg、予測体重)の肺保護換気を必要とする患者には、30 mg Hg未満のプラトー圧が推奨されます。さらに、腹臥位、より高い呼気終末陽圧戦略、およびベシル酸シサクリウムまたは他の筋弛緩薬による短期間の神経筋遮断が酸素化を促進する可能性があります。COVID-19関連の呼吸不全の一部の患者は肺コンプライアンスが高いが、それでも肺保護換気の恩恵を受ける可能性が高いです。ARDS患者のコホートは肺コンプライアンスにおいて同様の不均一性を示しており、コンプライアンスが高い患者でさえ一回換気量の少ない戦略からの利益が示されています。

COVID-19関連の呼吸不全における挿管の閾値は、多くの患者が通常の呼吸作業をしているが重度の低酸素血症であるため、議論の余地があります。「早期」挿管は、より制御された挿管過程のための時間を与えます。これは、患者は空気感染隔離室に行き、挿管前に個人用保護具を着用するための移動上の課題を考えると重要です。ただし、呼吸困難がない場合の低酸素血症は十分に許容され、患者は機械的換気なしでうまくいく可能性があります。挿管のしきい値が早いと、一部の患者を不必要に機械的換気で治療し、追加の合併症にさらす可能性があります。現在、早期挿管と後期挿管に関する推奨を行うには不十分なエビデンスが存在します。

観察研究では、COVID-19の入院患者の約8%が細菌または真菌の重複感染を経験していますが、最大72%が広域抗生物質で治療されています。さらなるデータを待って、COVID-19患者の抗菌薬を差し控え、重感染と互換性のある放射線所見および/または炎症マーカーを呈する患者、または免疫不全および/または重症の患者のためにそれらをとっておくことが賢明かもしれません。

ウイルスと宿主応答をターゲットにする
COVID-19の管理のために、次の系統の薬剤が評価または開発されています:抗ウイルス薬(例、レムデシビル、ファビピラビル)、抗体(例、回復期血漿、過免疫免疫グロブリン)、抗炎症剤(デキサメタゾン、スタチン)、標的免疫調節薬療法(例、トシリズマブ、サリルマブ、アナキンラ、ルキソリチニブ)、抗凝固薬(例、ヘパリン)、および抗線維薬(例、チロシンキナーゼ阻害剤)。治療法が異なれば、病気のさまざまな段階や病気のさまざまな症状において、さまざまな効果が得られる可能性があります。 ウイルス阻害は感染の初期に最も効果的であると予想されますが、入院患者では、免疫調節剤が疾患の進行を防ぐのに役立ち、抗凝固剤が血栓塞栓性合併症を防ぐのに役立つ可能性があります。

クロロキン/ヒドロキシクロロキン、in vitroでSARS-CoV-2のウイルス侵入とエンドサイトーシスを阻害し、in vivoで有益な免疫調節効果をもたらす可能性のある化合物の200以上の試験が開始されましたが、COVID-19の入院患者の臨床試験からの初期データは明確な効果を示していません。軽度から中等度のCOVID-19で入院した中国の150人の患者を対象とした臨床試験では、標準的なケアのみと比較した場合、28日までにSARS-CoV-2の陰性への変換(主なアウトカム指標)に影響は見られませんでした。2つのレトロスペクティブ研究では、COVID-19で入院した患者の挿管または死亡のリスクに対するヒドロキシクロロキンの影響は見られませんでした。これらのレトロスペクティブ多施設コホート研究の1つは、それらの間の院内死亡率を比較したヒドロキシクロロキンとアジスロマイシン(735人の患者)、ヒドロキシクロロキンのみ(271人の患者)、アジスロマイシンのみ(211人の患者)、およびどちらでもない薬剤(221人の患者)で治療された群間で差はありませんでした。有害事象は一般的であり、特にQT延長は、すでに脆弱な集団での心臓合併症のリスクの増加を伴います。これらの所見は、アジスロマイシンの同時投与有り無しに関わらず、(ヒドロキシ)クロロキンの適応外使用を支持していません。ランダム化臨床試験が進行中であり、より多くのガイダンスを提供する必要があります。

COVID-19患者で臨床試験を受けているほとんどの抗ウイルス薬は、元々インフルエンザ、HIV、エボラ、またはSARS / MERSに対して開発された再利用された抗ウイルス薬です。in vitroでウイルス複製を阻害するプロテアーゼ阻害剤ロピナビル-リトナビルの使用は、重症のCOVID-19の入院した成人患者199人を対象としたランダム化比較オープンラベル試験で標準治療と比較した場合、メリットを示しませんでした。SARS-CoV-2複製を停止するRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤の中で、リバビリン、ファビピラビル、レムデシビルが評価され、後者が最も有望であると思われます。COVID-19で入院した1063人の成人を対象とした二重盲検ランダム化プラセボ対照試験の最初の予備結果と、レムデシビルまたはプラセボの静脈内投与を最大10日間ランダムに割り当てられた下気道病変のエビデンスは、ランダム化でレムデシビルの投与を受けた患者は、プラセボ群の患者よりも回復までの時間が短かった(11日対15日)です。機械的換気を必要としないCOVID-19の入院患者397人を対象とした別のランダム化非盲検試験では、レムデシビルによる5日間の治療は14日目の臨床状態に関して10日間と変わらなかったと報告されました。レムデシビルの生存への影響は不明のままです。

ウイルス感染から回復した患者から得られた血漿による治療は、1918年のインフルエンザパンデミックの間に最初に報告されました。中和抗体を含む回復性血漿で治療されたCOVID-19の5人の重症患者の最初の報告は、体温の変化、連続臓器不全評価スコア、呼気酸素の酸素/分画の分圧、ウイルス負荷、血清抗体価、通常の血液生化学的指標、ARDS、および換気および回復期の血漿輸血状態の前後をサポートする体外式膜型人工肺の変化の組み合わせとして定義され、すべての参加者で臨床状態の改善を示しました。ただし、重症のCOVID-19の中国の103人の患者を対象とした多施設、オープンラベル、ランダム化臨床試験では、回復血漿と標準治療のみの併用をランダム化した患者間で、28日以内の臨床的改善までの時間に統計的差異は見られませんでした(51.9%対43.1%)。しかし、登録が遅れたため、試験は早期に中止され、これは臨床的に重要な違いを検出する力を制限しました。研究されている代替アプローチには、回復期の血漿由来の高度免疫グロブリンおよびSARS-CoV-2を標的とするモノクローナル抗体の使用が含まれます。

代替治療戦略は、COVID-19患者の炎症反応を調節することから成ります。インターフェロンガンマ、インターロイキン1、インターロイキン6、補体因子5aなどの主要な炎症性メディエーターに対するモノクローナル抗体はすべて、臓器損傷の予防を目的として、SARS-CoV-2感染後の圧倒的な炎症反応を標的としています。これらのうち、インターロイキン6阻害剤であるトシリズマブとサリルマブが最もよく研​​究されており、12を超えるランダム化臨床試験が進行中です。イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤は、COVID-19患者の肺血管漏出を予防する可能性について研究されています。

ウイルス性肺炎とARDSに対するコルチコステロイドの研究では、さまざまな結果が得られています。しかし、COVID-19治療のランダム化評価(RECOVERY)試験では、COVID-19の2104人の患者をランダム化して、1日6 mgのデキサメタゾンを最大10日間投与し、4321人を通常の治療を受けるようにランダム化したところ、デキサメタゾンは28日の全原因の死亡率を減少したことがわかりました (21.6%対24.6%;年齢調整率比0.83 [95%CI、0.74-0.92]; P <.001)。効果は、7日以上症状のある患者と機械的換気を必要とする患者で最も高かったです。対照的に、症状の持続期間が短く、酸素補給が必要ない患者の間では、恩恵(および害の可能性)はありませんでした。 COVID-19肺炎とARDSが確定された中国武漢の201人の患者を対象とした後ろ向きコホート研究では、メチルプレドニゾロンによる治療が死亡リスクの低下と関連していることが報告されました(ハザード比0.38 [95%CI、0.20-0.72])。

COVID-19の入院患者全員に、皮下低分子量ヘパリンによる血栓塞栓予防が推奨されます。特定の患者(すなわち、D-ダイマーが上昇している患者)が治療的抗凝固療法の恩恵を受けるかどうかを評価する研究が進行中です。

格差
COVID-19の入院と死亡の不均衡な割合は、低所得者と少数派の集団で発生します。民族のデータが入手可能な580人の入院患者の疾病管理予防センターによる報告では、33%が黒人、45%が白人、周辺地域の住民の18%が黒人、59%が白人でした。黒人患者におけるCOVID-19の不均衡な蔓延は、COVID-19患者3626人を対象としたレトロスペクティブコホート研究で個別に報告されました。ルイジアナ州では、COVID-19で入院した患者の77%とCOVID-19で死亡した患者の71%が黒人でしたが、黒人の人は地域人口の31%しか占めていませんでした。この不均衡な負担は住宅、輸送、雇用、健康の格差に影響されているかもしれません。少数民族は、人口密度の高いコミュニティや住宅に住むか、公共交通機関に依存するか、テレワークが不可能な仕事(バスの運転手、外食産業の労働者など)で働く可能性が高くなります。黒人はまた、白人よりも慢性的な健康状態の有病率が高いです。

予後
COVID-19による病院全体の死亡率は約15%から20%ですが、ICU入室が必要な患者では最大40%です。ただし、死亡率はコホートによって異なり、検査と症例の特定の完全性の違い、入院のしきい値の変動、および結果の違いを反映しています。病院の死亡率は、40歳未満の患者では5%未満、70〜79歳の患者では35%、80〜89歳の患者では60%を超えます。確認された1000例あたりの年齢層別の推定全体死亡率は表のとおりです。パンデミック中に死亡したすべての人がCOVID-19の検査を受けているわけではないため、COVID-19による実際の死亡者数は報告されている数よりも多くなっています。

COVID-19の長期的な結果は現在不明ですが、重症の患者はかなりの後遺症に苦しむ可能性があります。敗血症からの生存は、少なくとも2年間の死亡リスクの増加、新たな身体障害、新たな認知障害、および再発性感染とさらなる健康悪化に対する脆弱性の増加と関連しています。同様の後遺症は、重症のCOVID-19の生存者に見られる可能性があります。

予防とワクチン開発
COVID-19は予防可能な病気です。公衆衛生活動の強度と伝播の制御との関係は、世界中の感染の疫学から明らかです。しかし、ほとんどの国が複数の感染制御対策を実施しているため、それぞれの相対的な利益を決定することは困難です。効果的なワクチンや治療法が利用可能になるまで継続的な介入が必要になるため、この質問はますます重要になっています。一般に、これらの介入は、個人的な行動(例、身体的距離、個人的な衛生、予防装置の使用)、症例と接触の識別(例、検査-調査-追跡-隔離、関連する学校または職場の閉鎖)、規制措置(例、集会の規模または企業の収容人数に対する政府の制限、外出禁止令、積極的な学校、職場、および公共交通機関の閉鎖または制限、防疫線または内部国境の閉鎖)、および国際的な国境措置(例:国境閉鎖または強制検疫)。重要な優先事項は、感染を適切に制御しながら、社会的および経済的混乱を最小限に抑える対策の組み合わせを特定することです。最適な対策は、資源の制限、地理(島国や国境の対策など)、人口、政治的要因(ヘルス・リテラシー、政府への信頼、文化的および言語的多様性など)に基づいて国によって異なる場合があります。

これらの公衆衛生介入の根底にあるエビデンスは、1918年のインフルエンザの大流行以来変わっていません。数学的モデリング研究と経験的エビデンスは、感染後の家庭隔離、大人数の集会の制限、旅行制限、社会的距離を含む公衆衛生介入が、感染率を減らしていることを裏付けています。これらの介入が解除されると、再発現のリスクが続きます。

ヒトワクチンは現在SARS-CoV-2で利用できませんが、約120の候補が開発中です。手法には、核酸(DNAまたはRNA)、不活化または生弱毒化ウイルス、ウイルスベクター、組換えタンパク質またはウイルス粒子の使用が含まれます。効果的なワクチン開発の課題は、技術的障壁(Sまたは受容体結合ドメインタンパクのどちらが、より保護的な抗体、アデノウイルス血清型5への事前の曝露(ウイルスベクターワクチンの免疫原性を損なう)、アジュバントの必要性を引き起こすか)、大規模な生産と規制の実現可能性(例えば、安全性と有効性の確保)、および法的障壁(例えば、技術移転および契約の同意)です。 SARS-CoV-2 Sタンパク質は、防御のための有望な免疫原であるように見えますが、完全長タンパク質を標的にするか、受容体結合ドメインのみを標的にするだけで伝伝播を防ぐのに十分かどうかは不明です。他の考慮事項には、免疫の潜在的な期間、したがって免疫を与えるために必要なワクチン投与の数が含まれます。12を超えるSARS-CoV-2ワクチン候補で現在、第1〜3相試験が行われています。

モノクローナル抗体、高度免疫グロブリン、および回復期力価を含む、予防への他のアプローチが今後数ヶ月で出現する可能性があります。効果的であることが証明された場合、これらのアプローチは、医療従事者、その他の不可欠な労働者、および高齢者(特にナーシングホームや長期介護施設の人々)を含むリスクの高い人に使用できます。

制限事項
このレビューにはいくつかの制限があります。まず、SARSCoV-2に関する情報は限られています。第二に、ここで提供される情報は現在のエビデンスに基づいていますが、より多くの情報が利用可能になると変更される可能性があります。第三に、COVID-19の管理を導くために公開されたランダム化試験はほとんどありません。

結論
2020年7月1日の時点で、世界中で1,000万人以上がSARS-CoV-2に感染しています。伝播、感染、治療の多くの側面は不明なままです。COVID-19の予防と効果的な管理の進歩には、基本的および臨床的調査と公衆衛生および臨床的介入が必要です。

*翻訳文は当チームが翻訳を行った時点の論文等発表内容にもとづくもので暫定的な情報です。各記事に原文へのリンクを掲載しています。


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