COVID19医療翻訳チーム(covid19-jpn.com)

有志医療者による海外論文の翻訳、医療情報

WHO_COVID19【暫定版】重症急性呼吸器感染症管理

翻訳日:2020/02/24

原文:Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected   Interim guidance 28 January 2020   

Introduction

これは2019-nCoVに関する文書の初版であり、MERS-CoV感染疑いの際に発表された重症呼吸器感染症の改作である。この文書は2019-nCoV感染疑い重症急性呼吸器感染症(SARI)の成人および小児入院患者のケアにあたる臨床医を対象としています。

臨床判断や専門家の相談に代わるものではなく、むしろこれらの患者の臨床マネジメントを強化し、最新のガイダンスを提供するためのものです。  重症急性呼吸器感染症(SARI) のベストプラクティスは、重病患者に対する感染予防及び制御(IPC)と最適化された支持療法を含むことが不可欠です。

1. トリアージ: 重症急性呼吸器感染症(SARI) の患者の認識と分類

2. 適切な感染予防および制御(IPC)対策の即時実施

3. 早期の支持療法とモニタリング

4. 臨床検査診断のための標本採取

5. 低酸素性呼吸不全およびARDSの管理

6. 敗血症性ショックの管理

7. 合併症の予防

8. 特定の抗2019-nCoV治療

9. 妊娠中の患者に対する特別な配慮

推奨の表記方法

Do:介入は有益である(強く推奨) OR 介入はベストプラクティスのステートメントである。

Don’t : 介入は有害である。

Consider : 選択された患者においてのみ介入が有益であり得る(条件付き推奨) OR 介入を考慮する際に注意が必要。

1.トリアージ:2019-nCoV感染に関連する 重症急性呼吸器感染症(SARI) の早期認識

Do トリアージ: 救急外来などヘルスケアシステムでの最初の接触におけるすべてのSARI患者の認識と分類

2019-nCOVがSARIの原因である可能性を考慮する(表1参照)。 

疾患の重症度に基づき、患者のトリアージと緊急治療を開始する。

備考:2019-nCoV感染は、軽度、中程度、または重度の病気を伴う場合があります。重症では、重症肺炎、ARDS、敗血症および敗血症性ショック。疑わしい患者の早期認識により、IPCのタイムリーな開始が可能になります(表2参照)。

重症の兆候を有する患者の早期特定(表2を参照)により即座の最適な支持療法が可能となり、施設や国のプロコールに従って安全で迅速集中治療室への入院(または転院)が可能となります。

軽症の患者では、急速な悪化が懸念される場合を除き、入院は必要ありません。帰宅したすべての患者は、病気が悪化してくる場合には病院を再診するよう指示されるべきです。

表1. 2019-nCoV感染が疑われるSARI患者の定義*

■SARI:過去10日以内の発症 で、発熱または測定体温が38℃以上で咳症状があり入院を要するARI(急性呼吸器感染症) 。5

*ただし、発熱がないからといってウイルス感染が除外されるわけではありません。6

■2019-nCoV *のサーベイランスが必要な症例の定義

A.重度の急性呼吸器感染症(発熱、咳、入院が必要)AND 臨床症状を完全に説明しうるその他の病因がない1  AND次の少なくとも1つ:

• 症状発現の14日前の中国湖北省武漢市への旅行歴または居住歴

または

• 患者が、原因不明の重度の急性呼吸器感染症治療が行われている環境で働いている医療従事者。

B.急性呼吸器疾患および以下の少なくとも1つを有する患者:

•  病気発症の14日以内に2019-nCoVの確定または可能性のある症例との濃厚接触がある2、 または

• 症状発現の14日以内に、中国湖北省武漢の動物市場に訪問または勤務した または

• 症状の発症前の14日以内に2019-nCov院内感染患者の報告がある医療施設に勤務または訪れた。

* 最新の症例定義についてhttps://www.who.int/health-topics/coronavirus参照 

1. 臨床医は、免疫不全患者の非定型症状に注意する必要があります

2. 濃厚接触の定義は次のように定義されます:

-医療関連の曝露:2019-nCoV患者への直接ケアの提供、2019-nCoVに感染した医療従事者との仕事、2019-nCoV患者の訪問や患者と密接に関わる環境下での滞在を含む

-nCoV患者と同じ教室環境を共有したり、近接して共同作業したりする

-nCoV患者と一緒に旅行する(移動手段は問わない)

-nCoV患者と同じ世帯に住んでいる

疫学的リンクは、発症が懸念されているケースの病気の発症から14日以内に起こる可能性があります

表2. 2019-nCoV感染に関連する臨床

合併症を伴わない状態

合併症のない上気道ウイルス感染症の患者は、発熱、咳、咽頭痛、のど、鼻閉、倦怠感、頭痛、筋肉痛などの非特異的な症状がある場合があります。高齢者および免疫抑制者は、非定型的な症状で受診するかもしれません。これらの患者には、脱水症、敗血症、息切れの兆候はありません。

■軽度肺炎

肺炎であり、重度の肺炎の徴候がない患者。

小児: 非重症肺炎では咳または呼吸困難+呼吸数増加がある

*呼吸数増加(呼吸/分):<2ヶ月≥60回/分、2〜11か月≥50回/分、1〜5歳≥40 回/分 で、重度の肺炎の徴候がない状態。

重度肺炎

青年期~成人: 発熱または呼吸器感染の疑い、および呼吸数> 30回/分、重度の呼吸窮迫、または室内空気でSpO 2 <90%([ 1 ] )

小児: 咳または呼吸困難があり、次のうち少なくとも1つを有する:中枢チアノーゼ または SpO 2 <90%の重度の呼吸窮迫(例、うなり声、非常に重度の胸の陥凹)。一般的な危険の兆候を伴う肺炎の兆候: 母乳栄養または飲み込みが不可能な状態、嗜眠または意識消失または痙攣など。 

*速い呼吸(呼吸/分):<2ヶ月≥60回/分、 2〜11か月≥50 60回/分 、1〜5年≥40 60回/分  

*診断は臨床診断となる。胸部画像によって合併症の除外ができうる。

■ARDS (7-9)

発症: 1週間以内に新規にまたは増悪する呼吸器症状。

胸部画像診断(レントゲン写真、CTスキャン、または肺超音波): 胸水、肺葉または肺虚脱、結節では完全には説明されない両側性肺野陰影

胸水:心不全または体液過剰によって完全に説明できない呼吸不全。リスク因子が存在しない場合は、静水圧に起因する浮腫を除外するために、客観的な評価が必要(例:心エコー検査)。

酸素化(成人):

• 軽度ARDS: 200 mmHg< PaO 2 /FiO 2 ≦300 mmHg (PEEP又はCPAP≧5cmH2 O、7または非人工呼吸換気8)

• 中等度ARDS: 

100 mmHg< PaO 2 /FiO 2 ≦200mmHg (PEEP≧5cmH2 O、7または非人工呼吸換気8)

• 重症ARDS: PaO 2 /FiO 2 ≦100 mmHg  (PEEP≧5cmH2 O7または非人工呼吸換気8)

• PaO2が利用できない場合 (非換気患者を含む) は SpO 2/FiO 2≦315がARDSを示唆します。

酸素化(子供ではOI =酸素化の指標とOSI = SpO 2を使用した酸素化指数に注意):

• バイレベルNIV又はCPAP≧5cmH2 O (フルフェイスマスク):のPaO 2 /のFiO 2 ≦300 mmHg 又はSpO 2 /FiO 2 ≦264

• 軽度のARDS(侵襲的換気):4≦OI <8 または 5≦OSI <7.5

• 中程度のARDS(侵襲的換気):8≦OI <16 または 7.5≦OSI <12.3

• 重度のARDS(侵襲的換気):OI≧16 または OSI≧12.3

敗血症(10,11)

・成人:疑いまたは証明された感染に対する臓器不全*

臓器不全の兆候には、意識状態の変化、呼吸困難または促迫呼吸、低酸素飽和度、尿量減少、心拍数増加、脈拍が弱い、末梢冷感、または血圧低下、斑状皮膚、または凝固障害、血小板減少症、アシドーシス、高乳酸または高ビリルビン血症がある。

・小児:感染の疑い、または診断があり、SIRS基準が2つ以上ある(そのうち1つは異常な体温または白血球数でなければならない)

■敗血症ショック( 10,12)

・成人:輸液負荷にもかかわらず持続する低血圧、MAP≧65 mmHgを保つため昇圧剤を要し、血清乳酸値> 2 mmol / L。

・小児(文献12 に基づいて): 任意の低血圧(SBP <5th centile または >2 SD 年齢による正常値下で)または下記の2-3つの条件を満たす:

意識状態の変化、 頻脈または徐脈(幼児ではHR <90 bpmまたは> 160 bpm、小児ではHR <70 bpmまたは> 150 bpm)、capillary refillの延長(> 2秒) または バウンディング パルスbounding pulse)による温かい血管拡張、頻呼吸; 斑状皮膚または点状または紫斑性発疹、乳酸の増加、乏尿、高体温または低体温。

*略語:ARI:急性呼吸器感染症。BP:血圧。bpm:心拍/分。CPAP:持続的気道陽圧; FiO 2、:吸気酸素の割合。MAP:平均動脈圧。NIV:非侵襲的換気。 OI:酸素化指数。 OSI:SpO 2を使用した酸素化指数。PaO 2、:酸素分圧。 PEEP:呼気終末陽圧。 SBP:収縮期血圧。SD:標準偏差。SIRS:全身性炎症反応症候群。SpO 2:酸素飽和度。*標高が1000mを超える場合、補正係数は、PaO 2 / FiO 2 ×大気圧/ 760のように計算する必要があります。

* SOFAスコアの範囲は0から24で、以下の6つの臓器が含まれます:呼吸器(PaO 2 / FiO 2 低下で定義される低酸素症)、凝固(血小板現減少)、肝臓(高ビリルビン)、心血管系(低血圧)、中枢神経系(GCSで定義される意識レベルの低下)、および腎臓(尿量減少または高クレアチニン)。

*敗血症は、2ポイント以上Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (SOFA) score 13の増加によって定義されます。データが利用でき無い場合は、ベースラインスコアはゼロであると仮定する。

2.適切なinfection prevention and control (IPC)評価の即時実施

IPCは、患者の臨床管理の重要かつ不可欠な部分であり、患者が病院に来院した時点で(通常は救急外来) 開始する必要があります。

病院(通常は救急部)。標準予防策は、ヘルスケア施設のすべての分野で常に日常的に適用されるべきです。標準的な予防措置には手指衛生が含まれます。患者の血液・体液・分泌物(呼吸器分泌物を含む)および傷の無い皮膚との直接接触を避けるためのPPEの使用、標準的な予防策には、針刺し事故や鋭利なものによる傷害を防ぐこと; 安全な廃棄物管理; 機器の洗浄と消毒、環境のクリーニングを含みます。

表2. 2019-nCoV感染が疑われるまたは確認された患者に感染予防および制御評価を行う方法14,15

■トリアージで

疑わしい患者に医療用マスクを提供し、患者を別のエリア、可能であれば隔離室に誘導する。少なくとも疑わしい患者と他の患者との間の距離を1mは保つ。 咳またはくしゃみをしている間は、他の人のためにティッシュまたは肘で鼻と口を覆うように、すべての患者に指示します。呼吸器分泌物との接触後に手指衛生を行う。

飛沫感染予防策の適用 飛沫感染予防は、呼吸器ウイルスの大きな飛沫伝播を防ぎます。患者の1-2m以内で作業する場合は、医療用マスクを使用してください。患者を単一の部屋に配置するか、同一の原因疾患患者をグループ化する。病因が不明のばあいは、同様の臨床診断の患者を疫学的リスク要因に基づいてグループ化し空間的に分離する。呼吸器症状(咳やくしゃみ)のある患者と密接に接触してケアを提供する場合は、目の保護具(フェイスマスクまたはゴーグル)を使用する。分泌物のスプレーが発生する可能性があります。施設内での患者の動きを制限し、患者が部屋の外では医療用マスクを着用する。

■接触予防策の適用 飛沫および接触感染予防策は、汚染された表面または機器との直接または間接的な感染を防ぐ(すなわち、汚染された酸素チューブ/インターフェースとの接触)。入室時はPPE(医療用マスク、目の保護具、手袋、ガウン)を使用し、退室時にPPEを取り外す。可能であれば、使い捨てまたは専用の機器(聴診器、圧計カフと温度計)を使用する。患者間で機器を共有する必要がある場合は、各患者間で清掃と消毒を行う。医療従事者は、潜在的に汚染された可能性のある手袋やはめていない手でも、目、鼻、口に触れないようにする。患者のケアに直接関係しない環境面(ドアハンドルとライトスイッチなど)の汚染を避ける。十分な室内換気を確保する。患者の移動や輸送は避ける。手指衛生を実行しましょう。

■エアロゾルが発生する手技を行う際の空気感染予防策の適用

エアロゾルが発生しうる手技を行う医療従事者は(すなわち、気道の開放吸引、挿管、気管支鏡検査、心肺蘇生)手袋、長袖ガウン、目の保護具、適合テスト済みの微粒子マスク(N95または同等、またはそれ以上の保護レベル)を含むPPEを使用する。

(定期的に行われるフィットテストは、各々が使用する前のシールチェックと混同すべきでない。)エアロゾルが発生しうる手技を行う際は、可能な限り適切に換気された個室を使用する。(1時間あたり最低12回の換気または少なくとも160litres/second/patientの陰圧室を意味する)。部屋に不必要な人がいないようにしてください。人工呼吸が開始された後は、上記のような部屋で患者をケアしましょう。

*略語:ARI:急性呼吸器感染症、PPE:個人用防護具

3.早期の支持療法とモニタリング

Do :SARIおよび呼吸困難、低酸素血症、またはショックのある患者に、直ちに酸素補充療法を開始する。

備考: 成人では、5L/ minで酸素療法を開始し、SpO2で≧90%を目標に流量調節を行う。妊娠患者では≧92-95%を目標とする。1,2 

子供 で緊急兆候(気道狭窄、または無呼吸、重度の呼吸困難、中枢チアノーゼ、ショック、昏睡または痙攣)を認めた場合は、蘇生中に酸素療法を行うべきで、SpO 2≧94%を目標とする; それ以外ではSpO 2≧ 90%を目標とする。4  SARIの患者をケアするすべてのエリアには、パルスオキシメータ・酸素システムおよびsingle-use・使い捨ての酸素供給インターフェース(鼻カニューレ、酸素マスク、およびリザーバーマスク)を準備する必要がある。nCoV感染患者の汚染された酸素インターフェースを取り扱う場合は、接触予防策行う。

Do ショックの徴候がない場合は、SARI患者の輸液は制限管理する。

備考: 特に人工呼吸器管理に制限がある状況では、SARI患者の静脈内輸液投与は慎重に行う必要があり、積極的な急速輸液は酸素化が悪化する懸念もある。16

Do  SARIを引き起こす可能性のあるすべての病原体を治療するために、経験的抗菌薬投与(empirical therapy)を行う。 敗血症患者では、初期の1時間以内に抗菌薬投与開始する。

備考: 例えnCoVの疑いの患者であっても、敗血症の同定から1時間以内に適切な経験的抗菌薬投与を施行する。17  経験的抗菌薬投与は、臨床診断 (市中肺炎、医療ケア関連肺炎[感染が医療施設で生じた場合]、または敗血症)、当該地域での疫学、感受性データ、および治療ガイドライン)に基づいたものでなければならない。 経験的治療には、インフルエンザの治療のためのノイラミニダーゼ阻害剤が含まれる (旅行歴や動物インフルエンザウイルスへの暴露など、地域での流行やその他のリスク要因が存在する場合)。18  経験的抗菌薬投与は、微生物学検索結果と臨床判断に基づいてde-escalationの必要がある。

Don’t 臨床試験など他の理由による導入でない限り、ウイルス性肺炎またはARDSに対するコルチコステロイドの全身投与をルーチンに行わない。

備考: SARS患者に投与されたコルチコステロイドの観察研究のシステマティックレビューでは、生存期間の延長は報告されておらず、有害事象(無血管壊死、精神病、糖尿病、ウイルスクリアランスの遅延)が報告されている。19 インフルエンザの観察研究のシステマティックレビューでは、コルチコステロイド投与例で高い死亡率および二次感染のリスクが高いことが判明した(適応の交絡により、研究のエビデンスはvery low~low qualityと判断されている)。20 time-varying confoundersの調整による後発研究でも、死亡率に変化は無かった。21 

最後に、類似の統計的手法によるMERS患者に対するコルチコステロイド投与の最近の研究では、コルチコステロイドの死亡率への影響は見られず、MERS-CoVの下気道でのクリアランスを遅延させる結果であった。22 有効性の欠如と有害事象を考えると、ルーチンのコルチコステロイドは特別な事情を除き、避けるべきである。 敗血症でのコルチコステロイドの使用については、セクション6を参照。

■急速に進行する呼吸不全や敗血症などの臨床的悪化の兆候がないか、SARIの患者を注意深く監視し、即座に支持療法介入を行う。

備考: タイムリーで効果的かつ安全な支持療法の導入は、2019-nCoVにより重症化する症状を呈する患者の治療の基礎である。

■疾患管理を調整し、予後を的確に評価するために、患者の併存疾患を理解する。患者や家族と早期にコミュニケーションを取る。

備考: SARIの集中治療管理中に、どの慢性的な治療を継続すべきか、またどの治療を一時的に停止する必要があるのかを決定する。 患者や家族と積極的にコミュニケーションを取り、必要な支援と予後の情報を提供する。生命維持装置に対する患者の価値観や考えを理解する。

4.臨床検査診断のための標本採取

WHOのバイオセーフティ指針を含む、検体採取、処理、および臨床検査に関する、WHOガイダンスが利用可能である。23

  • 肺炎や敗血症の原因となる細菌の血液培養を採取する。(抗菌薬投与開始前が理想的)。血液培養採取のために抗菌療法の開始が遅れてはならない。
  • 上気道(URT;上咽頭および中咽頭)と下気道(LRT; 排出された喀痰、気管内吸引、または気管支肺胞洗浄)の両方から、RT-PCRによる2019-nCoV検出のため標本を採取する。 臨床医は、たとえば人工呼吸器の患者でこれらが容易に利用できる場合は、LRTサンプルの採取のみを選択ることもある。
  • 診断目的の血清学検査は、RT-PCRが利用できない場合にのみ推奨される。23

備考: 検体の採取には適切なPPEを使用する(URT検体の場合は飛沫および接触予防策、LRT検体の場合は空中予防策)。URTサンプル採取の際は、ウイルス用スワブ(綿ではなく滅菌ダクロンまたはレーヨン)とウイルス検体輸送用培地を使用する。 鼻孔や扁桃腺をサンプリングしない。2019-nCoV感染が疑われる患者、特に肺炎または重症の患者の場合、単一のURTサンプルは診断の除外を意味せず、追加のURTおよびLRTサンプルが推奨される。23  LRT(URTと比較して)サンプルは、陽性である可能性が高く、より長い期間検出されうる。23臨床医は、例えば人工呼吸器の患者では、LRTサンプルのみの採取を選択できる。 エアロゾルの伝播を増加させるリスクがあるため、吸入誘発による喀痰採取は避けるべきである。

備考: SARSおよびMERSの症例では、他の呼吸器ウイルス感染症との二重感染が指摘されている。この段階では我々は2019-nCoV感染が疑われるすべての症例において、詳細な微生物学的検査が必要である。URTとLRTの両方の検体は、他の呼吸器ウイルスについても検査が可能である。以下のウイルス;【インフルエンザAおよびB(人獣共通インフルエンザAを含む)、RSウイルス、パラインフルエンザウイルス、ライノウイル、アデノウイルス、エンテロウイルス(EVD68など)、ヒトメタニューモウイルス、および特有のヒトコロナウイルス(HKU1、OC43NL63、および229E)】。LRT標本は、レジオネラ・ニューモフィラを含む細菌性病原体についても検査可能である。

Do :2019-nCoV感染が確定入院患者では、ウイルスクリアランス確認のためにURTおよびLRTサンプルを繰り返し採取する必要がある。標本採取の頻度は地域の状況に依存するが、臨床的に回復傾向した患者においても最低24時間以上空けて、少なくとも2〜4日毎に2回連続での陰性結果を得るまで行う必要がある。(URTとLRTサンプルの両方において(採取可能なら)。

局所感染制御において、飛沫感染対策解除の前に2回の陰性結果を得る必要がある場合は、連日検体を採取することも可能。

5.低酸素呼吸不全およびARDSの管理

Do 呼吸窮迫を伴う患者が標準的な酸素療法悪化している場合、重度の低酸素性呼吸不全を認識すること。

備考: 患者はリザーバーマスクによる酸素投与が行われていても、呼吸仕事量の増加や低酸素が遷延していることがあり得る。

バッグ膨張を維持するために必要とされる最小流量は、10〜15L/分:FiO2 0.60-0.95))。ARDSの低酸素性呼吸不全は、一般的に肺内換気-血流のミスマッチまたはシャントであり、通常、機械的換気を要する。

Consider  ネーザルハイフロー(HFNO)または非侵襲的換気(NIV)の使用は、選択された低酸素性呼吸不全を呈する患者にのみ使用されるべきである。NIVで治療されたMERS患者では治療失敗のリスクが高く、HFNOまたはNIVで治療された患者では臨床症状の悪化について綿密に監視する必要がある。

注釈1: HFNOシステムは、60 L / minのガス流量で、FiO 2を1.0まで高めることが可能。 小児回路は一般に最大15 L / minまでしか対応できないため、多くの子供は、適切な流量を供給するために大人の回路を必要とする。標準的な酸素療法と比較して、HFNOは挿管の必要性を減らす24 高炭酸ガス血症(COPD急性増悪、心原性肺水腫)、血行動態の不安定性、多臓器不全、または精神状態の異常などを呈する患者は、一般にHFNO行うべきではないが、軽度から中等度で悪化傾向のない高炭酸ガス血症の患者にHFNOが安全である可能性を示唆するデータもある。25 HFNOを受けている患者はきちんとモニターされた環境に置かれ、短時間のトライアル(約1時間)後に容態が急激に悪化または改善しない場合に備えて、気管内挿管が可能な経験豊富な医療従事者がケアする必要がある。

HFNOに関するエビデンスに基づくガイドライン未だ無く、MERS患者でのHFNOに関する報告は限られている。26

注釈2:NIVガイドラインは、低酸素性呼吸不全での使用(心原性肺水腫および術後呼吸不全は別として)またはパンデミックウイルス性疾患(SARSおよびパンデミックインフルエンザの研究を参照)での使用に関する推奨はない。27

NIVのリスクとしては、挿管の遅れ、一回換気量の増加、および有害な肺胞内外圧格差によるリスクある。限られたデータが、NIV施行によるMERS患者治療の失敗を示唆している。28  NIVを受けている患者はきちんとモニターされた環境に置かれ、短時間のトライアル(約1時間)後に容態が急激に悪化または改善しない場合に備えて、気管内挿管が可能な経験豊富な医療従事者がケアする必要がある。血行動態の不安定性、多臓器不全、または精神状態の異常などを呈する患者は、一般にNIVを行うべきではない。

注釈3: 最近データでは、良好なフィッティングが得られる新しいHFNOおよびNIVシステムでは、呼気の分散による拡散は生じないとされており、空気感染は低リスクとされている。29-31

Do  気管内挿管は、訓練を受け、経験豊富な医療従事者が空気感染予防策を行い、実施する必要がある。

備考: ARDSの患者、特に幼い子供や肥満または妊娠している人は、特に挿管中に酸素化が悪化しやすい。リザーバーマスク、バッグバルブマスク、HFNO、またはNIVを介して、FiO 2 1.0の状態で5分間予備酸素化を行う。挿管困難な兆候が見受けられなければ、気道評価の後、速やかな挿管が適切である。32。

以下の推奨事項は、人工呼吸器管理下のARDS患者に関わるのものである。17,33 これらは成人に焦点をおいたものである。子供向けのコンセンサスに基づいた推奨事項が利用可能。34

Do:Low tidal volume (4〜8 ml/ kgの予測体重、PBW)とlower inspiratory pressures(プラトー圧<30 cm H2O)を使用した機械的換気を実施する。

備考:これは、ARDS患者のための臨床ガイドラインからの強い推奨であり33、ARDS基準を満たさない敗血症誘発性呼吸不全患者にも大安するものである。17 開始時点の1回換気量は6 ml/ kg PBWで、もし望ましくない副作用が発生する場合は一回換気量最大8 ml/ kg PBWまで許容される(同期不全、pH <7.15など)

pH7.30〜7.45という目標に達するなら、高炭酸ガス血症は許容される。人工呼吸器プロトコルが利用可能である。35 一回換気量目標の達成ため、呼吸ドライブを制御するのに深い鎮静の使用が必要になる場合がある。 high tidal volume またはplateau pressureと比較し、high driving pressure(プラトー圧力-PEEP)はARDSでの死亡率増加をより正確に予測する場合があるが36 、driving pressure をターゲットにした換気戦略に対するRCTは、現在では利用できない。

Do:重症のARDSの患者では、1日あたり12時間以上の腹臥位換気が推奨される。

注釈: 重症の成人および小児ARDS 33の患者には腹臥位換気の適用が強く推奨されるが、安全に実行するには、十分な人材と専門知識が必要である。37,38

Do:組織低灌流の所見のないARDS患者には、輸液量の制限を行う。

備考: これは、ガイドラインにおける強力な推奨事項であり17、主な効果は人工呼吸器期間を短縮することである。 サンプルプロトコルの詳細は参照[ 39 ] 。

Consider 中等症または重症のARDS患者では、low PEEPを低くするのではなく、High PEEPが推奨される。

備考: PEEP設定にはメリット(無気肺損傷 atelectraumaの軽減と肺胞リクルートメントの改善)と、リスク(吸気終末の肺胞過伸展による肺損傷およびより肺血管抵抗の上昇)の考慮が必要。SpO 2を維持するために必要なFiO 2に基づくPEEP設定ガイド用の表が利用できる。35

リクルートメント手技(recruitment manoeuvers RMs)に関連する介入は、高い持続的気道陽圧 [30–40 cm H 2 O] を一時的な期間行う方法、PEEPを漸増させながらも一定のdriving pressureを保つ方法、 もしくは高いdriving pressureを与える方法がある。利益とリスクの類似点を考慮する。High PEEPとRMsは両方とも、臨床診療ガイドラインで条件付きで推奨されている。33  PEEPに関して、ガイドラインは3件のRCTで個々の患者データのメタアナリシスを検討した。40 High PEEPおよび長期high-pressure RMのRCTでは有害事象が報告され、このRCTのプロトコルは回避する必要があることが示唆された。41 患者をモニターし、どの患者がHigh PEEPまたは異なるRMプロトコルの初期からの適応に反応するかを識別し、および効果に乏しい者ではこれらの介入の停止が推奨される。42

Consider:中等症から重症のARDS(PaO2/FiO2 <150)の患者では、ルーチンでの筋弛緩薬持続注入は行わない。

備考: ある一つの試験では、この戦略により重症のARDS(PaO2/FiO2 <150)の患者の生存率が改善し、特記すべき脱力も生じなかったという報告があるが43、最近の大規模臨床試験の結果では筋弛緩薬を使用したHigh PEEP戦略は、筋弛緩薬なしの軽度の鎮静と比較した場合、生存とは関連しないことが明らかとなった44。 持続的な筋弛緩薬の投与は、ある特定の状況下にあるARDS患者に対する戦略として考慮されうる(鎮静下にも関わらず一回換気量の制限が確実に達成されないほどの人工呼吸器との非同期。難治性の低酸素血症または高炭酸ガス血症など)

Consider:体外生命維持装置(ECLS)の専門知識を利用できる環境では、肺保護換気にも関わらず難治性低酸素血症を呈する患者の紹介を考慮する。

備考: 近年のガイドラインでは、ARDS患者のECLSに関する推奨事項はなかった。33 あるARDS患者に対するECLSのRCTは早期に中止され、ECLS群と標準的治療(腹臥位法と筋弛緩薬の投与を含む)群の間での、60日死亡率の主要転帰に統計的に有意な差は認められなかった。45 ただし、ECLS死亡率とECLSへのクロスオーバーの複合アウトカムのリスク軽減に関連し45、このRCTのBayesianによるpost hoc解析では、ECLSが事前の仮定範囲を超えて死亡率を低下させる可能性が示唆された。46 MERS-CoV感染患者に対するECLSは、従来の治療に対して、あるコホート研究で死亡率の低下と関連していた。47   ECLSは専門性を維持できるだけの十分な症例があり、2019-nCoV患者に必要とされるIPCを適用できる専門機関でのみ提供される事が望ましい。48

Don’t  患者の人工呼吸器回路を外すことを避けること。PEEPが失われ、無気肺が生じることとなる。閉鎖式気道吸引カテーテルキットを使用する。呼吸回路を外すことが必要な場面では(搬送用人工呼吸器への付け替えなど)、気管内チューブをクランプする。

6.敗血症性ショックの管理

DO: 以下の場合は敗血性ショックだと認識する

■成人:感染の疑いまたは診断された状況で、循環血液量の低下が無いにもかかわらず平均動脈圧(MAP)≥65 mmHg を維持するために昇圧剤が必要である、または乳酸塩≥2 mmol/Lである。

■小児での敗血症性ショックの認識

収縮期血圧[SBP]<5thセンタイルまたは年齢毎の正常値の>2 SD以下

または次の2-3個が当てはまる:精神状態の変化;頻脈または徐脈(乳幼児ではHR <90 bpm または >160 bpm、子供の場合は およびHR <70または>150 bpm); 毛細血管補充の延長(>2秒)または bounding pulses を伴う抹消の温かい血管拡張、多呼吸、抹消冷感や皮膚変化( ;mottled skin or petechial or purpuric rash );乳酸増加;尿量低下;高体温または低体温症。

備考:乳酸の測定がない場合、MAPと循環状態の臨床症状をショックの定義に使用します。標準的な治療には、疾患の早期の認識と1時間以内に次の治療を行うことが含まれます:抗菌薬投与、輸液負荷と血圧維持に対する昇圧剤です。49 中心静脈および動脈カテーテルの使用は、患者の病態や医療資源の可用性に基づくべきである。成人と子供の敗血症性ショックの管理のための詳細なガイドラインが利用可能です。2,3,12

Do: 成人における敗血症性ショックでは、最初の3時間で少なくとも30ml/kgの等質晶質液 を投与する。小児の場合は最初に急速なボーラスとして 20 ml/kg を与え、その後1時間で 40~60 ml/kg投与する

輸液には、低張の晶質液 、デキストラン、 ゼラチン、ヒドロキシエチルデンプン(hydroxyethyl starch:HES)は使用しない。

輸液負荷は呼吸不全を含む体液量過剰につながる可能性がある。輸液負荷に反応しない場合、輸液過剰な徴候が出現した場合(例えば、頸静脈の怒張、肺異常音の出現、肺の浮腫や胸水、または小児の肝腫)、輸液投与量を減らすか中止する。この判断は、人工呼吸器管理ができない状態では非常に需要です。医療資源に制限のある状況では、子ども治療法については違う戦略が求められます。50

備考: Crystalloids(晶質液)は、通常の生理液や乳酸リンガー液を含みます。 輸液への反応と循環状態の指標に基づいて 追加の流体ボーラスの必要性を決定します (成人250-1000 ml または10-20 ml/kg子供)

輸液負荷の目標には、次のものが含まれます。MAP(65mmHg以上または 子供では年齢に適した基準値)、尿量(成人では0.5ml/kg/hr、小児では1ml/kg/hr)、および抹消循環の改善(皮膚の斑点、毛細血リフィル)、意識のレベル、および乳酸値の改善。循環血液量への反応をみるには、受動的に足を上げたり、輸液負荷に対する一回拍出量の変化、または収縮期血圧の変動、および下大静脈の直径(IVC)、または人工呼吸器の陽圧に対する一回拍出量の変動などがある。

ヒドロキシエチルデンプン(hydroxyethyl starch:HES) じゃ死亡および急性腎傷害リスク増加に関連付けられている。ゼラチンの効果は少なく高価である.51,52 低張液は循環血液量の増加にあまり効果的ではない。 Surviving Sepsis では、患者が相当量の輸液負荷を必要とする場合にはアルブミン投与を検討しているが、エビデンスレベルは低い。

DO:輸液負荷後にショックが持続する場合は、昇圧剤を投与する。最初の血圧目標は成人ではMAP ≥65mmHg、子供では年齢に適した目標値とする。

中央静脈カテーテルが利用できない場合、昇圧剤は抹消IVから与えることができるが、大静脈を使用し、局所組織壊死の徴候がないか観察する。点滴漏出が起こった場合は注入を中止する。昇圧剤は骨髄穿刺針からも投与可能です。

輸液や昇圧剤でMAPの血圧目標を達成したにもかかわらず、循環灌流不良や心臓機能不全の兆候が持続する場合は、 ドブタミン(inotrope )を検討してください。

備考:バソプレッサー(すなわち、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、ドーパミン)は中心静脈から投与するのが最も安全であるが、厳密に管理された速度で静脈カテーテルや骨髄針からも投与可能である。投与中は頻繁に血圧を監視し、組織循環量を維持するために必要な最小用量に昇圧剤を管理し副作用を防ぐ。ノルエピネフリンは成人患者では第一選択と考えられている;エピネフリンまたはバソプレシンを併用(追加)することも可能である。 ドーパミン は頻脈性不整脈のリスクのため、頻脈性不整脈のリスクが低い患者や徐脈に対して使用する。抹消冷感の強いショックの子供(より一般的)では、エピネフリンは第一選択と考えられ、ノルエピネフリンは抹消の温かいショック(あまり一般的ではない)の患者で使用する。

ドブタミンとプラセボを比較したRCTはありません17。

7. 合併症の予防

重篤な病気に関連する合併症を予防するために、以下の介入(表3)を実施する。これらの介入は、 Surviving Sepsis 17またはその他のガイドライン54-57に基づき、一般的にエビデンスの高い実現可能な推奨事項に限定されています。

表 3.合併症の予防

■侵襲的機械換気の期間を減らす

•抜管のための毎日の自発呼吸評価を含むプロトコルを使用する

•連続的または断続的な鎮静を最小限に抑え、特定の目標をターゲットにする(禁忌がなければ軽度の鎮静に留める)または定期的に連続鎮静剤注入を中断する

■人工呼吸器関連肺炎の発生を減らす

•成人では鼻挿管法よりも口腔挿管が好ましい

•患者は半坐位(ベッドのヘッドアップ30-45º)で保つ

•閉鎖式の吸引システムを使用し、定期的に排水し、チューブ内の凝縮物を廃棄する

•患者ごとに新しい換気回路を使用する。

•故障時、汚れた時、または5~7日ごとに  人工鼻(heat and moisture exchanger;HME) を交換する

■静脈血栓症の発生を減らす

•薬物的予防(低分子量ヘパリン[利用可能な場合は好ましい]またはヘパリン5000単位  皮下で1日2回 )を使用する。禁忌を持つ人は間欠空気圧縮装置を使用する。

■カテーテル関連血流感染の発生を減らす

•中心静脈カテーテルの無菌的挿入のためにチェックリストや監視者をおく。必要としないカテーテルやIVを抜去するよう毎日のリマインダーをする。

■褥瘡(圧迫性潰瘍)の発生を減らす

• 2時間ごとに患者を体交する

■ストレス潰瘍や消化管出血の発生を減らす

•早期の経腸栄養を与える(入学後24~48時間以内)

• 消化管出血の危険因子のある患者にはヒスタミン-2受容体遮断薬またはプロトンポンプ阻害剤を投与する。

*リスク因子:≥48時間の機械的換気、凝固障害、透析患者、肝疾患、疾患、複数の合併症(持病)、臓器不全スコアが高い

■ICU関連の廃用症候群の発生を減らす

•病気の早い段階で患者を積極的に離床させる

8. COVID19の治療に関する臨床研究

現在2019-nCoV感染に対する治療薬を検討したRCTはない

無認可の治療薬は、倫理的に承認された臨床試験または監視対象の状況でのみ投与されるべきである。

臨床研究プロトコルは、WHO 2019 nCoVのサイトから利用可能です:

9. 妊娠中の患者に対する特別な配慮

2019-nCoV陽性妊婦は上記のような支持療法で治療されるべきである。

研究目的以外の治験薬の使用は、個々のリスクベネフィットに応じて 産科専門医と倫理委員会で検討し母親と胎児への安全性を考慮して決定する。

感染妊婦の分娩時期の決定は困難であり、妊娠年齢、母体の多くの要因、胎児の安定性、産科・新生児・集中治療の専門家と相談しながら決める必要がある。

*翻訳は現時点での暫定的な情報を元に作成されています。また医学的内容について、まだ監修をうけていない1次翻訳の状態です。本記事の利用については、各施設および個人の臨床医の判断と責任下で利用してください。

参照資料

1.  Rosjo H, Varpula M, Hagve TA, et al. Circulating high sensitivity troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome. Intensive Care Med 2011;37:77-85.

2.  Pocket book of hospital care for children: Guidelines for the management of common childhood illnesses . 2nd ed. Geneva: WHO; 2013.

http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child_hospital_care/en/

3.  Gunnerson KJ, Shaw AD, Chawla LS, et al. TIMP2*IGFBP7 biomarker panel accurately predicts acute kidney injury in high-risk surgical patients. J Trauma Acute Care Surg 2016;80:243-9.

4.  Oxygen therapy for children: a manual for health workers . Geneva: WHO; 2016.

http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child-oxygen-therapy/en/

5. Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza . Geneva: WHO; 2014.

http://www.who.int/influenza/resources/documents/influenza_surveillance_manual/en/

6.  Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother 2015;70:2129-32.

7.  ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012;307:2526-33.

8.  Riviello ED, Kiviri W, Twagirumugabe T, et al. Hospital Incidence and Outcomes of the Acute Respiratory Distress Syndrome Using the Kigali Modification of the Berlin Definition. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:52-9.

9.  Khemani RG, Smith LS, Zimmerman JJ, Erickson S, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group. Pediatric acute respiratory distress syndrome: definition, incidence, and epidemiology: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16:S23-40.

10.  Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801-10.

11.  Goldstein B, Giroir B, Randolph A, International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2-8.

12.  Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK, et al. American College of Critical Care Medicine Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Septic Shock. Crit Care Med 2017;45:1061-93.

13.  Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 1996;22:707-10.

14.  Infection prevention and control of epidemic-and pandemic prone acute respiratory infections in health care . Geneva: WHO; 2014.

http://www.who.int/csr/bioriskreduction/infection_control/publication/en

15.  Infection prevention and control during health care for probable or confirmed cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection: Interim guidance. Geneva: WHO; 2015.

16.  Schultz MJ, Dunser MW, Dondorp AM, et al. Current challenges in the management of sepsis in ICUs in resource-poor settings and suggestions for the future. Intensive Care Med 2017;43:612-24.

17.  Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med 2017;43:304-77.

18.  Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance . Geneva: WHO; 2009.

http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/clinical_management/en/

19.  Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med 2006;3:e343.

20.  Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD010406.

21. Delaney JW, Pinto R, Long J, et al. The influence of corticosteroid treatment on the outcome of influenza A(H1N1pdm09)-related critical illness. Crit Care 2016;20:75.

22.  Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:757-67.

23.  Laboratory testing for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus: Interim guidance . Geneva: WHO; 2018.

http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/merslaboratory-testing/en/

24.  Ou X, Hua Y, Liu J, Gong C, Zhao W. Effect of high-flow nasal cannula oxygen therapy in adults with acute hypoxemic respiratory failure: a metaanalysis of randomized controlled trials. CMAJ 2017;189:E260-E7.

25.  Lee MK, Choi J, Park B, et al. High flow nasal cannulae oxygen therapy in acute-moderate hypercapnic respiratory failure. Clin Respir J 2018;12:2046-56.

26.  Luo Y, Ou R, Ling Y, Qin T. The therapeutic effect of high flow nasal cannula oxygen therapy for the first imported case of Middle East respiratory syndrome to China [Chinese]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2015;27:841-4.

Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance

10

27. Rochwerg B, Brochard L, Elliott MW, et al. Official ERS/ATS clinical practice guidelines: noninvasive ventilation for acute respiratory failure. Eur Respir J 2017;50.

28.  Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Ann Intern Med 2014;160:389-97.

29.  Leung CCH, Joynt GM, Gomersall CD, et al. Comparison of high-flow nasal cannula versus oxygen face mask for environmental bacterial contamination in critically ill pneumonia patients: a randomized controlled crossover trial. J Hosp Infect 2019;101:84-7. 30.  Hui DS, Chow BK, Lo T, et al. Exhaled air dispersion during high-flow nasal cannula therapy versus CPAP via different masks. Eur Respir J 2019;53.

31.  Hui DS, Chow BK, Lo T, et al. Exhaled air dispersion during noninvasive ventilation via helmets and a total facemask. Chest 2015;147:1336-43.

32.  Detsky ME, Jivraj N, Adhikari NK, et al. Will This Patient Be Difficult to Intubate?: The Rational Clinical Examination Systematic Review. JAMA 2019;321:493-503.

33.  Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC, et al. An Official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guideline: Mechanical Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1253-63.

34.  Rimensberger PC, Cheifetz IM, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference G. Ventilatory support in children with pediatric acute respiratory distress syndrome: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16:S51-60.

35. ARDS Network Tools. 2014. (Accessed 25 July, 2018, at http://www.ardsnet.org/tools.shtml.)

36.  Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, et al. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372:747-55.

37.  Messerole E, Peine P, Wittkopp S, Marini JJ, Albert RK. The pragmatics of prone positioning. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1359-63.

38.  Guerin C, Reignier J, Richard JC, et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368:2159-68.

39.  National Heart L, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network,, Wiedemann HP, Wheeler AP, et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354:2564-75.

40.  Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303:865-73.

41.  Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial Investigators, Cavalcanti AB, Suzumura EA, et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:1335-45.

42.  Goligher EC, Kavanagh BP, Rubenfeld GD, et al. Oxygenation response to positive end-expiratory pressure predicts mortality in acute respiratory distress syndrome. A secondary analysis of the LOVS and ExPress trials. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:70-6.

43.  Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010;363:1107-16.

44. National Heart L, Blood Institute PCTN, Moss M, et al. Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019;380:1997-2008.

45.  Combes A, Hajage D, Capellier G, et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018;378:1965-75.

46.  Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D, et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;320:2251-9.

47.  Alshahrani MS, Sindi A, Alshamsi F, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus. Ann Intensive Care 2018;8:3.

48.  Combes A, Brodie D, Bartlett R, et al. Position paper for the organization of extracorporeal membrane oxygenation programs for acute respiratory failure in adult patients. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:488-96.

49.  Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update. Intensive Care Med 2018;44:925-8.

50.  Lamontagne F, Meade MO, Hebert PC, et al. Higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy in shock: a multicentre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med 2016;42:542-50.

51.   Rochwerg B, Alhazzani W, Gibson A, et al. Fluid type and the use of renal replacement therapy in sepsis: a systematic review and network metaanalysis. Intensive Care Med 2015;41:1561-71.

52.  Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al. Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2014;161:347-55.

53.  Loubani OM, Green RS. A systematic review of extravasation and local tissue injury from administration of vasopressors through peripheral intravenous catheters and central venous catheters. J Crit Care 2015;30:653 e9-17.

54.  Schmidt GA, Girard TD, Kress JP, et al. Official Executive Summary of an American Thoracic Society/American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline: Liberation from Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:115-9.

55.  Muscedere J, Dodek P, Keenan S, et al. Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: prevention. J Crit Care 2008;23:126-37.

56.  Klompas M, Branson R, Eichenwald EC, et al. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35:915-36.

57.  Marschall J, Mermel LA, Fakih M, et al. Strategies to prevent central line-associated bloodstream infections in acute care hospitals: 2014 update. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35:753-71.

This is a draft. The content of this document is not final, and the text may be subject to revisions before publication. The document may not be reviewed, abstracted, quoted, reproduced, transmitted, distributed, translated or adapted, in part or in whole, in any form or by any means without the permission of the World Health Organization.

次へ 投稿

前へ 投稿

© 2020 COVID19医療翻訳チーム(covid19-jpn.com)

このサイトについて