翻訳日：2020/05/06
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染の将来を理解することは急務である．我々は、米国の時系列データから得られたbetacoronavirus OC43とHKU1の季節性、免疫性、交差免疫性の推定値を用いて、SARS-CoV-2感染モデルを作成した。我々は、冬季のSARS-CoV-2の再発生は、おそらく最初の最も深刻なパンデミックの波の後に起こるだろうと予測した。他の介入を行わない場合、 ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) ことの成功の鍵となる指標は、クリティカルケアの能力を超えているかどうかである。これを回避するためには、2022年までの間、 ソーシャル・ディスタンシングの長期化または断続化が必要になるかもしれない。クリティカルケア能力の拡大や効果的な治療法を含む追加の介入は、間欠的な社会的遠ざかりの成功を改善し、集団免疫の獲得を早めるであろう。SARS-CoV-2に対する免疫の程度と期間を決定するためには、縦断的な血清学的研究が緊急に必要である。明らかに感染がなくなった場合でも、2024年には再感染の可能性があるため、SARS-CoV-2のサーベイランスは維持されるべきである。
現在進行中の重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス2（SARS-CoV-2）パンデミックは、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の約50万人の検出例を引き起こし、2020年3月26日時点で世界で2万人以上の命を奪っています（1）。中国、イタリア、米国からの経験は、COVID-19が、十分な資金がある国の医療能力さえも圧倒する可能性があることを示しています(2-4)。薬物療法が利用できないため、介入は接触の追跡、隔離、社会的遠ざかりに焦点が当てられてきた。これらの対応に必要な強度、期間、緊急性は、パンデミックの最初の波がどのように展開するか、またその後のSARS-CoV-2の感染ダイナミクスに左右される。パンデミックの初期の波の間、多くの国が社会的距離を置く措置を採用しており、中国のように感染を十分にコントロールした後、徐々に解除している国もあります。しかし、再感染の可能性を軽減するためには、長期または断続的に ソーシャル・ディスタンシングをする必要があるかもしれません。最初のパンデミックの波の後、SARS-CoV-2は、その遺伝子的に最も近い親族であるSARS-CoV-1に続いて感染し、短期間ではあるが激しい流行を引き起こした後、集中的な公衆衛生対策によって根絶される可能性がある(5)。公衆衛生当局は、ますますこのシナリオはあり得ないと考えている(6)。あるいは、SARS-CoV-2の感染は、最初の世界的な感染の波を引き起こした後、季節的に循環することで、パンデミックインフルエンザの感染に似ている可能性がある(7)。このようなシナリオは、ヒトコロナウイルス（HCoV）OC43のような人獣共通感染起源の既知のヒトコロナウイルスが以前に出現したことを反映している可能性があります（8）。これらのシナリオを区別することは、SARS-CoV-2に対する効果的で持続的な公衆衛生上の対応を策定する上で重要である。
SARS-CoV-2のパンデミックおよびパンデミック後の感染動態は，感染の季節変動の程度，免疫の持続期間，SARS-CoV-2と他のコロナウイルスとの交差免疫の程度などの要因に加えて，対策の強さや時期にも左右される．SARS-CoV-2は、SARS-CoV-1コロナウイルス、MERSコロナウイルス、HCoV-OC43、HCoV-HKU1の2種類のヒトコロナウイルスを含むベータコロナウイルス属に属しています。SARS-CoV-1 コロナウイルスと MERS コロナウイルスは、それぞれ約 9%、36%の症例致死率で重症化するが、両者の感染は限定的である（9）。HCoV-OC43 と HCoV-HKU1 の感染は無症状の場合もあれば、軽度から中等度の上気道疾患を伴う場合もあります；これらの HCoV は風邪の 2 番目の一般的な原因と考えられています（9）。HCoV-OC43およびHCoV-HKU1は、温帯地域で毎年冬期に呼吸器疾患の大流行を引き起こす（10、11）、インフルエンザと同様に冬期の気候および宿主の行動が感染を促進する可能性を示唆している（12-14）。HCoV-OC43およびHCoV-HKU1に対する免疫は1年以内に著しく低下するようであるが（15）、SARS-CoV-1の感染は免疫の持続時間を長くすることができる（16）。ベタコロナウイルスは互いに免疫応答を誘導することができる。SARS-CoV-1感染はHCoV-OC43に対する中和抗体を産生し（16）、HCoV-OC43感染はSARS-CoV-1に対する交差反応性抗体を産生する（17）。SARS-CoV-2によって引き起こされる疾患のスペクトルの調査は現在進行中であるが、最近の証拠によると、大多数の症例は軽度から中等度の疾患を経験しており、重度の下気道感染の発生はより限定的であることが示されている（18）。現在のCOVID-19症例の致死率は0.6％から3.5％と推定されており（19、20）、重症度はSARS-CoV-1やMERSよりは低いが、HCoV-OC43やHCoV-HKU1よりは高いことが示唆されている。症状が軽度であることが多い初期感染率が高いことから、SARS-CoV-2は、SARS-CoV-1やMERSコロナウイルスと比較して、集中的な検査、隔離、追跡などのケースベースの介入でコントロールすることがかなり困難である(21)。
シンガポールや香港などの一部の国では、これまでのところ、集中的な試験と症例に基づいた介入が抑制努力の中心となっている(22)。他の多くの国では、「社会的距離」または「物理的距離」と呼ばれる措置を採用し、学校や職場を閉鎖したり、集会の規模を制限したりしています。これらの戦略の目標は、流行のピーク強度を下げ（「曲線を平坦にする」）(22)ことであり、医療システムを圧倒するリスクを減らし、治療法やワクチンを開発する時間を稼ぐことである。社会的距離を置くことで中国の流行を逆転させるためには、ベースラインR0が2～2.5の間であると仮定して、実効再生算数が少なくとも50～60％減少しなければならない(22)。深圳市では集中的な対策により、実効再生算数を推定85％減少させることができた(23)。シアトルの最近のデータによると、基本再生算数は約1.4までしか減少しておらず、ベースラインR0が2～2.5の間と仮定した場合には約30～45％減少している(24)。さらに、効果的に感染を抑制し、再発生の可能性を軽減するためには、社会的距離を置く対策を数ヶ月間継続する必要があるかもしれない(25)。
社会的距離を置く介入の成功のための重要な指標は、クリティカルケアの能力を超えているかどうかである。モデリング研究(26)と武漢での発生(2)からの経験から、高所得国であっても、距離を隔てる措置が迅速に、あるいは十分に強力に実施されなければ、クリティカルケアの能力が何倍にもなる可能性があることが示されています。これらの問題を緩和するために、救命救急能力を高めるためのアプローチとして、病院施設の迅速な建設や再利用、人工呼吸器の製造・流通量の増加の検討などが行われてきた（27-30）。重症化につながる感染症の割合を減らす治療は、医療制度の負担軽減にもつながる可能性がある。
本論文では、SARS-CoV-2の動態を決定するウイルス因子、環境因子、免疫因子を同定した。我々は、我々の知見を数理モデルに統合し、パンデミック期間およびパンデミック後のSARS-CoV-2感染の潜在的なシナリオを予測し、どのシナリオが実行される可能性が高いかを決定するためにまだ必要とされる重要なデータを特定した。次に、このモデルを用いて、既存および拡大されたクリティカルケア能力の下で、今後数ヶ月間、SARS-CoV-2の制御を維持するために必要とされる可能性のある社会的距離を縮めるための対策の期間と強度を評価する。
HCoV-OC43とHCoV-HKU1の透過ダイナミクス
米国のデータを用いて温帯地域におけるベータコロナウイルス感染をモデル化し、2025年までのSARS-CoV-2感染の動態を予測した。まず、米国における HCoV-OC43 と HCoV-HKU1 の伝播性に対する季節変動、免疫の持続期間、交差免疫の役割を評価した。我々は、HCoV-OC43およびHCoV-HKU1の臨床検査陽性率（31）に、インフルエンザ様疾患（ILI）による医師受診の週次人口加重割合（32、33）を乗じた週次の割合を用いて、米国における過去のベタコロナウイルス罹患率をスケーリング定数の範囲内で近似した。このプロキシは、補足資料および方法に記載されている一連の仮定の下で発生率に比例する。感染力の経時変化を定量化するために、1人の感染者が引き起こした二次感染の平均数として定義される週次実効再生算数推定した(34, 35)。ベタコロロナウイルスの実効再生算数は季節的なパターンを示し，実効再生算数のピークは発生曲線のピークよりもやや先行していた（図S1）．解析の対象としたのは，10月から5月にかけての40週目から翌年の20週目までの十分なサンプルに基づいた「旬」の推定値に限定した．HCoV-OC43とHCoV-HKU1の両方について、実効再生算数は通常、10月から11月の間にピークに達し、2月から5月の間に谷間に達した。我々のデータに含まれる5つの季節（2014年～2019年）において、外れ値（HCoV-HKU1では5人、HCoV-OC43では0人）を除去した後のピーク有効生殖数の中央値は、HCoV-HKU1では1.85（範囲：1.61～2.21）、HCoV-OC43では1.56（範囲：1.54～1.80）であった。結果は、様々な発生プロキシおよび連続間隔分布を選択しても同様であった（図S1〜S3）。
ベタコロナウイルスの感染動態に対する免疫と季節的強制の相対的寄与を定量化するために、各株（HKU1とOC43）の実効再生算数をベースライン透過率定数（基本再生産数（R0）と各季節の開始時の感受性集団の割合との関係）の積として表す回帰モデル（36）を適用した。同一株への感染による感受性の枯渇、他株への感染による感受性の枯渇、および感染力の季節的変動（季節的強制力）のさらなる説明のつかない季節的変動を捉えるためのスプラインを共変量とした。これらの共変量は、実効再生算数の観察された変動の大部分を説明することができた（修正R2：74.3％）。これらの共変量のそれぞれの週次再生算数に対する推定乗算効果を図１に示す。予想されたように，各系統の感受性の枯渇は，その系統の伝播性と負の相関を示した。また，各株の感受性低下は他のベタコロナウイルス株の生殖数と負の相関を示し，交差免疫の証拠となった．発生率の代理単位あたりでは、交差免疫化株の影響は常に株自体の影響よりも小さかった（表S1）が、交差免疫化株が大発生した場合（例えば、2014-15年および2016-17年のHCoV-OC43）、生殖数に対する交差免疫化の全体的な影響は依然として大きなものになる可能性があった。交差免疫化効果と自己免疫化効果の比は、HCoV-HKU1株の方がHCoV-OC43株よりも大きかったことから、HCoV-OC43株の方がより強い交差免疫性を付与していることが示唆された。季節的な強制力が季節の初め（10月下旬から12月上旬）の透過性の上昇を牽引しているように思われたが，季節の終わりに向けて透過性が低下するのは感受性の枯渇が比較的大きな役割を果たしているように思われた．菌株-季節係数は各菌株の季節間でかなり一貫しており，それ以前の季節の発生率との明確な相関関係はなく，1年以内に免疫力が大幅に低下するという実験結果と一致していた（15）．
これらの知見を、HCoV-OC43とHCoV-HKU1の感染動態を記述するための2系統の常微分方程式（ODE）susceptible-exposed-infectious-recovered-susceptible（SEIRS）コンパートメントモデルに統合した（図S4）。このモデルは、HCoV-OC43とHCoV-HKU1の週間罹患率プロキシと、推定された週間実効再生算数の両方に良好なフィットを提供した（図2）。ベストフィットモデルのパラメータによると、HCoV-OC43とHCoV-HKU1のR0は、夏季は1.7から冬季は2.2の間で変化し、1月第2週にピークを持つ。また、回帰モデルの結果と一致し、ベストフィットSEIRSモデルにおける両株の免疫期間は約45週であり、それぞれの株は他の株に対して交差免疫を誘導しているが、HCoV-OC43感染によるHCoV-HKU1に対する交差免疫はその逆よりも強い。
SARS-CoV-2の感染のシミュレーション
次に、SARS-CoV-2を表す動的伝播モデルに第3のベータコロナウイルスを組み込んだ。我々は、潜伏期間を4.6日（26, 37-39）、感染期間を5日と仮定し、他のベタコロナウイルスのベストフィット値を用いた（表S8）。交差免疫，免疫の持続時間，最大R0，R0の季節変動の程度を変化させた．持続感染の定着時期は、世界保健機関（WHO）がSARS-CoV-2のパンデミック宣言を行った2020年3月11日と仮定し（40）、感度解析で定着時期を変化させた（図S7）。代表的なパラメータ値について、2025年までの年間SARS-CoV-2感染症数（表S2～S4、図S7）および年間SARS-CoV-2有病率のピーク値（表S5～S7、図S7）を測定した。我々は、パンデミック後のSARS-CoV-2の動態を、毎年の発生、2年に1度の発生、散発的な発生、または事実上の消滅のカテゴリーに要約した（表S2～S7）。全体的に、免疫の持続期間が短く、他のベタコロナウイルスとの交差免疫の程度が小さいほど、SARS-CoV-2による感染の総発生率が高く、秋の発生と透過性の季節変動が小さいほど、パンデミックのピークサイズが大きくなることがわかった。モデルシミュレーションでは、以下の重要なポイントが示された。
SARS-CoV-2 は季節を問わず増殖する可能性がある。
モデル化されたすべてのシナリオにおいて、SARS-CoV-2は発生時期にかかわらず大規模なアウトブレイクを発生させることが可能であった。冬から春にかけての発生はピークの低いアウトブレイクが好ましいが、秋から冬にかけての発生はより急性のアウトブレイクをもたらした（表S2～S4および図S7）。5年間の累積発生率の指標は、すべての発生時期において同等であった（表S2～S4）。
SARS-CoV-2に対する免疫が恒久的でない場合、SARS-CoV-2は定期的に流通する可能性が高い。
Fig. 3 Invasion scenarios for SARS-CoV-2 in temperate regions.
（説明はページ一番下）
パンデミックインフルエンザと同様に、多くのシナリオでは、SARS-CoV-2が他のヒトベタコロナウイルス（例えば、図3、AおよびB）と並んで長期的に循環し、今後5年間で毎年、隔年、または散発的なパターンで発生する可能性がある（表S2～S4）。短期免疫（HCoV-OC43やHCoV-HKU1と同様に40週間程度）はSARS-CoV-2の年1回の発生に有利であり、長期免疫（2年）は2年に1回の発生に有利であることが示唆された。
感染の季節変動が大きいと、最初のパンデミックの波の間のピーク発生率は小さくなるが、冬期の再発生は大きくなる。
SARS-CoV-2 感染の季節変動の大きさは、インフルエンザの場合と同様に、地理的な場所によって異なる可能性がある（12）。ニューヨークではインフルエンザのR0は夏に約40％低下するが、フロリダでは20％に近い低下であり、これはHCoV-OC43およびHCoV-HKU1のR0低下の推定値と一致している（表S8）。夏季のR0の40％の低下は、SARS-CoV-2パンデミックの最初の波のピーク発生率を減少させるであろう。しかし、季節的な強制力が強くなると、夏の感染率の低い時期に感染しやすい個体がより多く蓄積され、パンデミック後の期間にはより高いピークを持つ再発発生を引き起こす（図3C）。
SARS-CoV-2に対する免疫が恒久的なものであれば、大流行後5年以上はウイルスが消滅する可能性がある。
長期免疫は一貫してSARS-CoV-2の効果的な排除と全体的な感染率の低下をもたらした。SARS-CoV-2がHCoV-OC43およびHCoV-HKU1に対して交差免疫を誘導すれば、すべてのベタコロナウイルスの発生率は低下し、事実上消滅する可能性さえある（図3D）。HCoV-OC43とHCoV-HKU1の事実上の消滅は、SARS-CoV-2がそれらに対して70％の交差免疫を誘導すれば可能であり、これはHCoV-OC43がHCoV-HKU1に対して誘導するのと同程度の交差免疫の推定レベルである。
SARS-CoV-2に対する他のベタコロロナウイルスの交雑免疫が低いと、SARS-CoV-2は死滅したかのように見え、数年後に復活する可能性がある。
SARS-CoV-2の免疫が2年間しか持続しないとしても、HCoV-OC43とHCoV-HKU1からの軽度（30％）の交差免疫は、SARS-CoV-2が完全に死滅しない限り（図3E）、2024年に復活するまでの最大3年間、SARS-CoV-2の感染を効果的に排除できる可能性がある。
これらのシナリオを説明するために（図３）、我々は、HCoV-OC43およびHCoV-HKU1の推定R0（表S8）に基づいて、冬期の最大R0を2.2とした。これは、SARS-CoV-2（41）の基本再生算数の低いが、もっともらしい推定値である。冬期のR0を2.6に増加させると、アウトブレイクはより激しくなるが、シナリオの質的範囲は変わらない（図S8）。
パンデミックの初期波における介入シナリオの評価
SARS-CoV-2のパンデミック後の感染動態にかかわらず、現在進行中の流行に対処するためには、緊急の対策が必要である。薬物治療やワクチンの開発と試験には数ヶ月から数年を要する可能性があり、SARS-CoV-2感染を抑制する唯一の緊急手段は非薬物介入（NPI）である。SARS-CoV-2感染が蔓延している多くの国では、 ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) 対策が採用されている。しかし、これらの対策に必要な期間や強度については、まだ明らかにされていない。これに対処するために、我々はSEIRS感染モデル（図S9）を適応させ、中等度/軽度/無症候性の感染（感染の95.6％）、入院に至るが重症化しない感染（感染の3.08％）、重症化する必要のある感染（感染の1.32％）を対象とした（26）（図S9）。我々は、SARS-CoV-2に対するHCoV-OC43およびHCoV-HKU1からの交差免疫がないという最悪のシナリオを想定しており、これによりSARS-CoV-2モデルはこれらのウイルスの感染動態の影響を受けない。感染モデルの適合に基づいて、我々は潜伏期間を4.6日、感染期間を5日と仮定したが、これは他の研究（26）からの推定値と一致している。非重症患者の平均入院期間は、重症治療を必要としない患者では 8 日間、重症治療を必要とする患者では 6 日間であり、重症患者の平均入院期間は 10 日間であった（26）。我々は、ピーク（冬期）R0を2.2から2.6の間で変化させ、夏期R0を冬期R0の60％（すなわち比較的強い季節性）から100％（すなわち季節性なし）の間で変化させ、HCoV-OC43とHCoV-HKU1の推定季節強制力に従った（表S8）。
我々は、米国のオープン・クリティカル・ケアのキャパシティ（成人1万人当たりの空きベッド数0.89床）をクリティカル・ケア需要のベンチマークとして用いた（2）。我々は、2020年3月11日の流行開始時期に基づいて流行の軌跡をシミュレートした。R0を一定の割合（0～60％の範囲）で減少させることで、 ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) をシミュレーションした。我々は「一回限り」の ソーシャル・ディスタンシングを評価した。この介入では、一定期間（20週間まで）、または流行の確立から2週間後から無期限にR0を60％まで減少させた。また、間欠的な ソーシャル・ディスタンシングも評価した。これは、感染の有病率がある閾値以上に上昇すると ソーシャル・ディスタンシングを「オン」にし、2番目の低い閾値以下に低下すると「オフ」にするもので、重症患者数を成人10,000人あたり0.89人以下に抑えることを目標としている。10,000人あたり35例の「オン」のしきい値は、冬季R0 = 2.2の季節性と非季節性の両方の症例でこの目標を達成しました。成人1万人当たり5例を「オフ」のしきい値として選択した。
これらの閾値は、断続的な介入シナリオを定性的に説明するために選択された；実際には、閾値は地域の伝染病ダイナミクスと病院の能力に合わせて調整する必要があるだろう。我々は、これらのしきい値が介入の持続時間と頻度にどのように影響するかを評価するために、これらのしきい値の周辺で感度分析を行った（図S10およびS11）。また、潜伏期、感染期、および各入院期間の待ち時間が指数関数的に分布するのではなくガンマ分散するように、潜伏期、感染期、および各入院期間のための追加のコンパートメントを持つモデルを実装した（補足資料および方法、図S16およびS17を参照）。最後に、クリティカルケアのキャパシティを2倍にすること（および関連するオン/オフのしきい値）が、 ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) の頻度と全体的な期間に与える影響を評価した。
我々は、季節的強制の有無にかかわらず、流行のピークと時期に対する、効果と期間が異なる一回限りの社会的遠ざかりの取り組みの影響を評価した。伝播が季節強制の対象とならなかった場合、一回限りの ソーシャル・ディスタンシング対策は流行のピークサイズを減少させた（図4および図S12）。すべてのシナリオにおいて、模擬的な社会的遠ざかり対策が解除されたときには、感染の再燃が見られた。しかし、より長く、より厳しい一時的に ソーシャル・ディスタンシングを置くことは、必ずしも流行のピークサイズのより大きな減少と相関するとは限らなかった。例えば、R0が60％減少した20週間の ソーシャル・ディスタンシングを置いた場合（図4D）、再来のピークサイズは、制御されていない流行のピークサイズとほぼ同じであった： ソーシャル・ディスタンシングを置くことは非常に効果的であったため、実質的に集団免疫は構築されなかった。ピークサイズの最大の減少は、ピーク間で症例をほぼ等しく分割する社会的距離の強さと持続時間に由来する(42)。
季節的強制力を用いたシミュレーションでは、介入後の再流行のピークは、ピーク有病率と総感染者数の両方の点で、制約のない流行の規模を上回る可能性があった（図5と図S13）。強い社会的距離感が集団内での感受性の高い個体の割合を高く維持し、晩秋から冬にかけてR0が上昇すると激しい流行をもたらした。1回限りの介入では、重症患者の有病率を重症患者の治療能力以下に維持するのに効果的なものはなかった。
断続的な ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) は、クリティカルケアのキャパシティを超えることを防ぐ可能性がある（図6および図S14）。感染の自然な歴史のため、 ソーシャル・ディスタンシングの開始とクリティカルケア需要のピークの間には約3週間のラグがあります。感染が季節的に強制されている場合、夏季の ソーシャル・ディスタンシングは、R0が年間を通してその最大冬季値で一定である場合よりも頻度が低くなることがある。伝染が続くと、集団内の免疫の蓄積が感染の再来を遅らせるため、 ソーシャル・ディスタンシングを置く対策の間の時間は長くなります。しかし、現在のクリティカルケアの能力では、SARS-CoV-2の流行の全体的な期間は2022年まで続く可能性があり、その間の25％（冬期R0=2で季節性がある場合；図S11A）から75％（冬期R0=2.6で季節性がない場合；図S9C）の間に ソーシャル・ディスタンシングを保つための対策が必要となります。潜在期間、感染期間、および入院期間がガンマ分散している場合、発生率はより迅速に上昇するので、 ソーシャル・ディスタンシング対策を実施するためのより低い閾値（我々のモデルではR0 = 2.2の場合、10,000人あたり25例）とより頻繁な介入を必要とする（図S16）。
重症患者の治療能力を向上させることで、集団の免疫がより急速に蓄積され、流行の全体的な期間と ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) の期間が短縮された（図6、C、D）。 ソーシャル・ディスタンシング措置の頻度と期間は、現在の危機管理能力を持つシナリオと拡大されたシナリオでは同じであったが、流行は2022年7月までに終了し、 ソーシャル・ディスタンシング措置は季節的な感染の強制の程度にもよるが、2021年の初めから中旬までに完全に緩和される可能性がある（図6、C、D）。入院を必要とする感染症の割合を半減させる仮想的な治療法を導入しても、クリティカルケア能力を倍増させるのと同様の効果があった（図S15）。
議論
ここでは、2025年までのSARS-CoV-2の感染シナリオを検討し、現在の発生の強度を緩和する可能性のある医薬品以外の介入を評価した。SARS-CoV-2に対する免疫力が関連コロナウイルスと同様に低下すると、今後数年間で冬期の流行が再発する可能性が高い。2025年までのSARS-CoV-2の総発生率は、この免疫の持続期間、およびHCoV OC43/HKU1とSARS-CoV-2の間に存在する交差免疫の量に大きく左右される。最初のパンデミックの波の強さは、基本的には流行の定着時の基本再生算数に依存します。一回限りの ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) は、SARS-CoV-2の流行のピークを秋に押し上げる可能性があり、冬の間に感染率が上昇した場合には、クリティカルケアのリソースへの負荷を悪化させる可能性がある。断続的にソーシャル・ディスタンシング(social distancing) することで、現在の閾値の範囲内で重症患者の需要を維持できるかもしれませんが、距離を置く対策を正しく行い、重症患者のキャパシティをオーバーシュートさせないようにするためには、広範囲のサーベイランスが必要になるでしょう。新しい治療法、ワクチン、または積極的な接触追跡や検疫などの介入（現在は多くの場所で非現実的であるが、症例数が減少し、検査が規模を拡大すればより現実的になる(43)）は、流行の制御を維持するために厳格な社会的距離を置く必要性を軽減することができる。このような介入がない場合には、2022年まで監視と断続的な ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) を維持する必要があるかもしれず、これは相当な社会的・経済的負担となるだろう。SARS-CoV-2の流行を短縮し、重症者への適切なケアを確保するためには、重症者のケア能力を高め、追加的な介入を開発することが緊急の優先課題である。一方、血清学的検査は、SARS-CoV-2に対する免疫の程度と期間を把握するために必要であり、これはパンデミック後のウイルスの動態を決定するのに役立ちます。短期的には断続的な ソーシャル・ディスタンシング対策を効果的に実施するために、長期的にはSARS-CoV-2の再感染の可能性を評価するために、継続的かつ広範なサーベイランスが必要となります。
我々の観察結果は、SARS-CoV-2感染がどのように展開するかについての他の予測と一致しており、現在の流行を抑制するために必要とされる可能性のある緩和努力の評価と一致している。スウェーデンのデータを用いたモデリング研究では、パンデミック後の期間にSARS-CoV-2感染が季節的に確立する可能性が高いことが明らかになった（11）。観察研究およびモデリング研究（2, 26）では、強力な社会的距離の早期導入がSARS-CoV-2の感染拡大を抑制するために不可欠であり、積極的な症例発見や隔離（21）などの新しい治療法や予防策が開発されない場合には、断続的な社会的距離の取り方が、集団の免疫力を高めながらクリティカルケアの能力を圧倒することを避ける唯一の方法である可能性があることが示されています。強い一時的な社会的距離を置くことで、特に大規模な再感染を引き起こす可能性があるという観察は、米国における1918年のインフルエンザ大流行のデータと一致している(44)。
本研究にはさまざまな制限があった。コロナウイルスに関する観察データは5シーズン分しかなかったが、発生パターンはスウェーデンの病院の10年間のデータと類似していた(11)。我々は、スプライン係数が全季節にわたって一定であると仮定したが、季節的な強制力は、基本的な推進要因に基づいて年ごとに異なる可能性が高い。感染モデルが不合理に複雑にならないようにするために、季節的強制力、症例ごとの感染力、潜伏期間、感染期間にはベタコロナウイルス間で差がないと仮定した。しかし、これらの値は文献からの推定値の範囲内であった。疾患動態は年齢によって異なる可能性があるが、年齢構造化モデルをパラメータ化するのに十分なデータがなかった。また、学校の開校による影響を直接モデル化していないため、秋口に感染力がさらに高まる可能性がある(45)。この伝播モデルは決定論的であるため、SARS-CoV-2の絶滅の可能性を捉えることはできない。また、地理的構造を考慮していないため、空間的に不均質な伝播の可能性を評価することができない。空間的に明示的なモデルの構築は、SARS-CoV-2の発生率に関するより多くのデータが利用可能になれば、より実現可能になるであろう。これらのモデルは、インフルエンザのように地理的な場所間で季節的な強制力の違いがあるかどうかを判断するのに役立ち（12）、また、再導入を考慮しながら流行の絶滅の可能性を評価するのにも役立つであろう。また、パンデミック後のアウトブレイクの発生時期と強さは、海外からの確率的導入に依存する可能性があり、より複雑なグローバルモデルを用いて評価することができます。
比例定数までのコロナウイルス罹患率を近似するために、検査陽性率にILIを乗じたものを使用しました；生の陽性検査数と生の陽性率を罹患率の指標として使用しても結果は同様でした（図S1）。検査陽性率にILI率を乗じたものが、インフルエンザ罹患率の最も優れた指標の一つであることが示されていますが（32）、この指標とコロナウイルス感染症の真の罹患率との間の換算が不明であるため、全体のコロナウイルス罹患率を正確に推定することはできませんでした。この換算は、これらの推定値が作成された特定の集団に依存することは間違いありません。最近の研究では、コロナウイルス患者の推定4％が医療ケアを求めており、検査を受けたのはそのうちのごく一部にすぎませんでした(46)。さらに、我々が実効再生算数を推定するために採用した方法は、一般的に流通しているヒトコロナウイルスについてはあまり研究されていない直列間隔分布に依存している。
我々の知見は、世界の人口の60％を占める温帯地域のみに一般化されており（47）、発生の規模と強度は、場所による平均的な対人接触率の違い、および非医薬品および医薬品による介入のタイミングと有効性の違いによって、さらに変化する可能性がある。熱帯地域における呼吸器疾患の伝播動態は、より複雑になる可能性がある。しかし、SARS-CoV-2のポストパンデミック感染が温帯地域で発生した場合、北と南への季節的な発生によって播種された熱帯地域でも感染が継続すると予想されます。しかし、我々のモデルによれば、SARS-CoV-2の実効再生算数は、その株が消滅する各期間のほとんどの間、1を下回ったままであるため、再播種を行うことで、これらの消滅をわずかに短縮することができる。
我々の知見は、現在のSARS-CoV-2の発生がどのように展開されるかを知るために必要な重要なデータを示している。最も重要なことは、血清学的研究により、集団の免疫の程度、免疫が低下しているかどうか、どの程度の割合で低下しているかを明らかにすることができるということである。我々のモデルでは、この割合が今後数年間のSARS-CoV-2の総発生率の重要な変調因子である。長期的な免疫は、全体的な感染率の低下につながるが、ジカウイルスで発生したように、ワクチンの有効性試験が実施された際の症例数の低下に寄与することで、ワクチンの有効性試験を複雑化させることになる（49）。初期のパンデミック期間における対策の評価では、SARS-CoV-2感染は少なくとも2年間免疫を誘導すると仮定したが、SARS-CoV-2の免疫がより急速に低下した場合には、社会的隔離対策を延長する必要があるかもしれない。さらに、血清学的データから、免疫につながる多くの記録されていない無症候性感染が存在することが明らかになれば（50）、社会的距離を縮める必要性は低くなるかもしれない。血清学的データはまた、SARS-CoV-2、HCoV-OC43、およびHCoV-HKU1の間に交差免疫が存在するかどうかを示す可能性があり、これはSARS-CoV-2のパンデミック後の感染に影響を与える可能性がある。このような交差免疫はSARS-CoV-2の流行の強度を低下させると予想されるが、コロナウイルスの先行感染によって誘発された抗体依存性増強（ADE）がSARS-CoV-2に対する感受性を高め、感染の重症度を悪化させるのではないかとの推測もある（51、52）。現在のところ、コロナウイルス間のADEに関するデータは限られているが、もし存在するとすれば、ベタコロナウイルス株の共循環を促進する可能性がある。
間欠的な ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) を実施するためには、自粛の開始または終了の引き金となる有病率のしきい値を超えたときに監視するためのサーベイランスのための広範囲なウイルステストを実施する必要があります。このようなサーベイランスがなければ、有病率の代理として重症患者のベッドの利用可能性が使用されるかもしれませんが、 ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) と重症患者の需要のピーク時との間にラグがあると、重症患者のリソースが頻繁に過剰になる可能性があるため、この指標は最適とは程遠いものとなります。また、感染期、潜伏期、入院期がピーク時の分布（例えば、ガンマ値と指数関数的な分布）をたどっている場合には、クリティカルケア資源が過剰になるリスクが高くなります。平均値だけでなく、これらの時間の分布を測定することは、遠隔介入のためのより効果的なしきい値を設定するのに役立つだろう。状況によっては、中国の多くの地域で発生しているように、接触の追跡と封じ込めへの取り組みに戦略をシフトすることを正当化するのに十分なほど、強烈な社会的距離を置くことでCOVID-19の流行を減少させることができるかもしれない(21, 23, 53)。それでも、このレベルのアウトブレイクの制御を達成した国々は、特に冬に季節的な強制力が感染率の上昇に寄与している場合には、感染が大幅に再燃し、社会的な距離を置く対策に戻る可能性に備えるべきである。さらに、COVID-19の冬のピークはインフルエンザ発症のピークと重なり（54）、医療システムをさらに逼迫させることになる。
SARS-CoV-2に対する治療またはワクチンは、流行の制御を維持するために必要とされる ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) の持続時間と強度を減少させるであろう。治療により、クリティカルケアを必要とする感染の割合が減少し、感染期間が短縮され、直接的にも間接的にも（R0の減少を通じて）クリティカルケア資源の需要が減少することになります。ワクチンは、集団における免疫の蓄積を促進し、流行の全体的な期間を短縮し、重篤な治療を必要とする結果となった可能性のある感染症を回避することができるでしょう。さらに、多くの未報告の免疫感染があった場合には、我々のモデルが示唆するよりも早く集団免疫の閾値に到達する可能性がある。それでも、SARS-CoV-2は堅牢な医療システムに挑戦する能力を実証しており、薬剤介入の開発と普及にはせいぜい数ヶ月かかるであろうから、持続的または断続的な ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) がほぼ確実に必要であろう。
要約すると、今後5年間のCOVID-19病の総発生率は、最初のパンデミックの波の後にCOVID-19病が通常の循環に入るかどうかに決定的に左右される。パンデミックおよびパンデミック後の流行の強さと時期は、SARS-CoV-2の感染が広まった時期に依存し、また、季節的な伝播性の変化の大きさと、ベタコロナウイルス間に存在する交差免疫のレベルにも依存する。社会的距離をとる戦略は、SARS-CoV-2感染が医療システムに負担をかける範囲を縮小する可能性がある。非常に効果的な ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) を置くことで、韓国やシンガポールのように接触者の追跡と検疫に基づいた戦略が可能になるほどSARS-CoV-2の発生率が減少する可能性がある。効果の低い一回限りの ソーシャル・ディスタンシング(social distancing) の努力は、医療システムへの負担の程度と遠隔化の必要な期間が効果に依存するため、単一のピーク時の流行を長期化させる可能性がある。重症患者の治療能力が大幅に増加するか、治療法やワクチンが利用可能にならない限り、2022年まで断続的な社会的自粛が必要となる可能性がある。著者らは、たとえ断続的であったとしても、長期化した自粛は、経済的、社会的、教育的に非常にマイナスの結果をもたらす可能性が高いことを認識している。このような政策をモデル化する際の我々の目標は、それらを支持することではなく、代替的なアプローチの下での流行の軌跡を特定し、ICUの容量を拡大したり、ICUの需要を減らすための治療法を特定したりといった補完的な介入を特定し、パンデミックを長期的な制御下に置くための選択肢のリストを拡大するための革新的なアイデア(55)に拍車をかけることである。我々のモデルは、特定の仮定の下で起こりうるSARS-CoV-2の感染動態を予測するための様々なシナリオを提示している。我々は、持続的な自粛がもたらす経済的負担を考慮して、これらのシナリオの有用性について見解を述べるものではないが、自粛の効果が不十分であったり、十分な期間持続しなかったりした場合には、医療制度に壊滅的な負担が生じる可能性があることに留意している。モデルは地域の状況に合わせて調整し、より正確なデータが得られるようになれば更新しなければならない。SARS-CoV-2に対する免疫の範囲と期間を決定するためには、縦断的な血清学的研究が緊急に必要であり、再燃の可能性を予測するために疫学的サーベイランスは今後数年間維持されるべきである。
図3の説明
これらのプロットは、パンデミックおよびポストパンデミックシナリオの代表的なセットについて、SARS-CoV-2（黒、1,000人あたりの症例）、HCoV-OC43（青、陽性率に% ILIを乗じたもの）、およびHCoV-HKU1（赤、陽性率に% ILIを乗じたもの）の有病率を示したものである。シナリオは、SARS-CoV-2とHCoVのOC43/HKU1との交差免疫（χ3X3X）およびその逆（χX3）、SARS-CoV-2免疫の持続時間（1/σ3）、および流行の定着時期を2020年3月11日と仮定した場合のR0（f）の季節変動を変化させることによって得られた（垂直方向の灰色のバーとして描かれている）。各プロットを生成するために使用されたパラメータの値を以下に示す；他のすべてのパラメータは、表S8に記載された値に保持された。(A) SARS-CoV-2免疫の期間が短い（1/σ3 = 40週間）場合、SARS-CoV-2のアウトブレイクが毎年発生する可能性がある。B）長期のSARS-CoV-2免疫（1/σ3 = 104週）では、2年に1度の発生が見られるが、その間の年には小規模な発生が見られる可能性がある。C）感染の季節変動が大きい（f = 0.4）と、侵入波のピークサイズは小さくなるが、その後の冬期の発生はより深刻になる可能性がある［（B）と比較して］。D）SARS-CoV-2に対する長期免疫（1/σ3＝無限大）は、ウイルスの排除につながる可能性がある。E）しかしながら、免疫の持続期間が中間的（1/σ3＝104週）であり、かつHCoV OC43/HKU1がSARS-CoV-2に対して中間的な交差免疫（χ3X＝0.3）を付与している場合には、見かけ上の排除期間を経て、2024年までにSARS-CoV-2の再来が起こる可能性がある。Ａ）χ3X＝0.3、χX3＝0、1/σ3＝40週、f＝0.2。Ｂ）χ3X＝0.7、χX3＝0、1/σ3＝104週、ｆ＝0.2。Ｃ）χ3X＝0.7、χX3＝0、1/σ3＝104週、ｆ＝0.4。Ｄ）χ3X＝0.7、χX3＝0、1/σ3＝無限大、ｆ＝0.2。Ｅ）χ3X＝0.3、χX3＝0.3、1/σ3＝104週、ｆ＝0.4。
図４.
(A～E) 2020年3月11日に設置されたCOVID-19感染症（実線）と重症COVID-19症例（破線）のシミュレーションされた有病率と、その2週間後に設置された ソーシャルディスタンス 期間（青の斜線の領域）。季節的強制はなく、R0は2.2で一定に保たれた（R0 = 2.6については図S12を参照）。社会的距離を置くことの有効性は、R0の減少がないものから60％の減少まで様々であった。累積感染サイズは、各有病率プロット（FからJ）の横に群れの免疫閾値（水平の黒いバー）とともに描かれている。一時的な距離を置くシナリオの中で、長期的（20週間）で中程度の効果（20％～40％）の社会的距離を置くことで、全体的なピークと総アウトブレイクサイズが最も小さくなりました。
図５．
(A～E) 強い季節的強制力（冬期R0 = 2.2、夏期R0 = 1.3、または40％の減少）を仮定した場合のCOVID-19感染症（実線）と重要なCOVID-19症例（破線）。 3、または40％の減少）、COVID-19感染症（実線）と重症COVID-19症例（破線）の2020年3月11日の発症後、2週間後に社会的距離を置く期間（青の斜線の領域）を設け、社会的距離を置く期間は（A）4週間、（B）8週間、（C）12週間、（D）20週間、（E）無期限に続くと仮定した（冬期R0 = 2.6のシナリオについては図S13を参照）。社会的距離を置くことの効果は、R0の低下がないものから60％の低下まで様々であった。累積感染サイズは、各有病率プロット（F～J）の横に、群れの免疫閾値（水平の黒いバー）とともに描かれている。夏の間に広範囲の感染を防ぐことは、流行を平らにして長引かせることができますが、秋の激しい波で感染する可能性のある感受性の高い個体の高密度化につながる可能性もあります。
断続的な社会的遠距離（青の網掛け領域）の下でのSARS-Cov-2有病率（黒の曲線）と臨界症例（赤の曲線）。距離を置くとR0が60％減少する。クリティカルケア能力は黒の実線の横棒で描かれ、社会的遠ざかりのためのオン/オフのしきい値は破線の横線で描かれている。(A)と(B)は現在の米国のクリティカルケア能力のシナリオ、(C)と(D)は現在のクリティカルケア能力を2倍にしたシナリオです。冬期の最大R0は2.2、夏期の最大R0は1.3（40％低下）である。有病率は黒で、重症患者は赤で示しています。各メインプロット（E～H）の右には、経時的に免疫がある割合が、群れの免疫閾値（水平の黒いバー）とともに緑色で描かれています。
参考文献は以下を参照ください： https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/24/science.abb5793
*翻訳文は当チームが翻訳を行った時点の論文等発表内容にもとづくもので暫定的な情報です。各記事に原文へのリンクを掲載しています。原文記載の発表日および当サイトでの翻訳日を各記事に記載していますので参照してください。
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