翻訳日：2020/12/25
COVID-19と季節性インフルエンザの特徴、罹患率、および死亡率の比較：全国的な人口に基づいた後ろ向きコホート研究
概要
背景
今日まで、インフルエンザの流行は、同様の感染様式を伴う呼吸器疾患であるため、COVID-19流行のモデルとしての使用に適していると考えられてきました。ただし、2つの疾患を直接比較するデータはほとんどありません。
方法
フランスの退院要約を含むすべての入院に関するフランス国家行政データベース（PMSI）を使用して、全国的な後ろ向きコホート研究を行いました。2020年3月1日から4月30日までにCOVID-19で入院したすべての患者、および2018年12月1日から2019年2月28日までの間にインフルエンザで入院したすべての患者が含まれました。COVID-19（国際疾病分類[第10版]コードU07.10、U07.11、U07.12、U07.14、またはU07.15）またはインフルエンザ（J09、J10、またはJ11）の診断は、原発性、関連する、または付属する診断でされました。COVID-19とインフルエンザで入院した患者間の危険因子、臨床的特徴、および転帰の比較が行われ、データも年齢層ごとに層別化されました。
調査結果
COVID-19の89,530人の患者とインフルエンザの45,819人の患者がそれぞれの研究期間中にフランスで入院しました。患者の年齢の中央値は、COVID-19では68歳（IQR 52–82）、インフルエンザでは71歳（34–84）でした。COVID-19の患者は、インフルエンザの患者よりも肥満または太りすぎであり、糖尿病、高血圧、脂質異常症の頻度が高かったのに対し、インフルエンザの患者は、心不全、慢性呼吸器疾患、肝硬変、および欠乏性貧血の頻度が高かったです。COVID-19で入院した患者は、インフルエンザ患者よりも急性呼吸不全、肺塞栓症、敗血症性ショック、または出血性脳卒中を発症する頻度が高かったですが、心筋梗塞や心房細動を発症する頻度は低かったです。院内死亡率は、COVID-19の患者の方がインフルエンザの患者よりも高く（89,530人中15,104人 [16.9％] 対 45,819人中2640人 [5.8％]）、相対死亡リスクは2.9（95％CI 2.8–3.0）および年齢標準化死亡比2.82でした。入院した患者のうち、小児患者（<18歳）の割合はインフルエンザよりもCOVID-19の方が少なかったです（1227人 [1.4％]対8942 人[19.5％]）が、インフルエンザよりもCOVID-19で集中治療サポートが必要な5歳以下の患者の割合は多かったです（613人中14人 [2.3％]対6973人中65 人[0.9％]）。青年期（11〜17歳）では、COVID-19の院内死亡率はインフルエンザよりも10倍高く（458人中5人[1.1％]対804人中1人[0.1％]）、COVID-19の患者はより肥満または太りすぎでした。
解釈
入院を必要とするCOVID-19と季節性インフルエンザの患者の病態は大きく異なる。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2は呼吸器病原性の可能性が高く、より多くの呼吸器合併症を引き起こし、死亡率も高くなります。小児では、COVID-19の入院率はインフルエンザよりも低いようですが、院内死亡率は高いです；しかし、患者数が少ないため、この知見は限定的です。これらの知見は、COVID-19に対する適切な予防対策の重要性と、特定のワクチンと治療の必要性を強調しています。
資金調達
フランス国立研究機関。
序章
2019年12月、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるCOVID-19として現在知られている新しい疾患が、世界の大きな脅威として現れました。SARS-CoV-2は、その感染力と、中国で当初報告された比較的低い致死率を考慮すると、SARS-CoV-1よりもインフルエンザに近いと考えられていました。
2020年3月11日に世界的なパンデミックが宣言されました。2020年7月10日までに、世界中でCOVID-19の1200万人以上の症例と554,000人のCOVID-19関連死が確認されました。フランスではすでに3万人以上が死亡し、そのうち2万人近くが入院しました。この時点で、COVID-19はかなりの罹患率と死亡率に関連するパンデミックに発展し、病院と一般的な医療システムに大きな負担をかけていました。
文脈の中での研究
この研究の前のエビデンス
COVID-19と季節性インフルエンザで入院した患者の臨床的特徴、集中治療室（ICU）入院、罹患率、死亡率を比較した2020年7月16日までに発表された論文を、PubMedで「COVID-19」と「influenza」の用語で検索しました。共感染の研究とインフルエンザパンデミックに関する研究を除外した後、5件の研究を識別しました。国際的な研究では、2014～19年の期間にCOVID-19または季節性インフルエンザで入院した成人患者（18歳以上）の基礎疾患と既往薬を比較しました。別の研究では、ニューヨークの2つの病院で2020年に救急外来を受診するかCOVID-19のために入院した成人患者のICU入院および院内死亡率を含む虚血性脳卒中のリスクに焦点を当て、2016年から2018年までの季節性インフルエンザの成人患者と比較しました。我々の検索で特定された他の3つの研究は、より小規模な母集団でした。1つの小規模な研究はフランスの病院で行われ、成人患者を比較し、別の研究は1歳未満の小児に焦点を当て、過去数年間にインフルエンザで入院した患者と、低所得国および中所得国で発表されたCOVID-19の特徴を比較しました。最後に、別の小規模な研究では、武漢でCOVID-19またはインフルエンザで入院した5歳未満の小児の臨床的特徴と治療法を比較しています。したがって、COVID-19と季節性インフルエンザの比較負担については、特に重症化のリスクが低いと考えられる小児における情報はほとんど得られていません。
本研究の付加価値
この研究は、COVID-19の入院患者に関する新しい情報を提供するものです。我々の分析では、COVID-19患者89,000人以上と季節性インフルエンザ患者45,000人以上を含む大規模な全国データベースを使用しており、すべての年齢層の患者が含まれています。COVID-19に関連した超過死亡率は季節性インフルエンザと比較して、年齢標準化された死亡率が2-8であることが明らかになりました。2つの流行の特徴の違いを年齢群別に、より具体的には0～5歳児（COVID-19患者約600人、インフルエンザ患者約7000人）と6～17歳（COVID-19患者約600人、インフルエンザ患者約2000人）で評価しました。
利用可能なすべてのエビデンスの意味合い
院内症例死亡率は、COVID-19の入院リスクはインフルエンザよりも低いにもかかわらず、COVID-19の若年患者の方がインフルエンザの若年患者よりも高いことが判明しました（我々の研究や以前の研究で観察されたのと同様）。しかし、COVID-19による小児の死亡に関する知見は少数に基づいており、注意が必要です。より一般的には、COVID-19の重症型と入院を必要とする季節性インフルエンザはかなり異なっています。このことから、特に青年期の肥満などのCOVID-19死亡率に関連する危険因子の役割と相対的重要性をよりよく特徴づけ、理解するための追加研究の必要性が強調されています。本研究はまた、両疾患に対する予防的・治療的対策の重要性を強調するものです。これらのデータは、流行が世界中で拡大し続けており、いくつかの国が季節性インフルエンザとCOVID-19流行の重複の可能性に備えているため、特に関連性の高いものです。
COVID-19の症例死亡率は季節性インフルエンザよりも高いようですが，両疾患とも主に弱い高齢者（65歳以上）が罹患しています。COVID-19の高い症例死亡率は、患者の合併症、ウイルスの病原性、集団免疫、感染に対する宿主の反応の違いによるものと考えられます。例えば、ワクチンおよび承認された治療法はインフルエンザには利用可能ですが、COVID-19には利用できません。さらに、短期間のうちに病院にかかったかなりの負担は、最も弱い患者のために利用可能な治療の限界をもたらしました。
COVID-19 とインフルエンザ流行のそれぞれの負担を直接比較した研究はほとんどありません。2つの疾患の転帰と死亡率、および入院と死亡の危険因子を包括的に評価することは、特定のリスクの高い集団を特定し、これらの集団における特定の予防対策を強化・重点化し、医療施設の将来的なニーズを定義するのに役立つ可能性があります。本研究の目的は、フランス全国のデータを用いて、2018-19シーズンにCOVID-19で入院した集団とインフルエンザで入院した集団を比較し、危険因子、臨床的特徴、転帰の点での違いを評価することでした。
方法
試験デザインと参加者
我々は、フランスの公立・私立病院に入院したすべての入院患者の退院要約を含むように作られた国の Programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI) データベースを用いて、レトロスペクティブなコホート研究を行いました。アメリカの診断関連グループ（DRG）モデルに触発され、1991年にフランスで国の行政健康データの収集が開始され、1997年にはフランスの全医療施設に拡大されました。このコーディングシステムは当初、病院の活動を分析し、戦略的医療計画の開発に貢献するために設計されました。2008年以降、各病院の予算は、すべての入院患者の退院要約を作成する特定のコンピュータプログラムに記述された医療活動に依存しています。これらの要約に含まれる情報は匿名であり、医療データと管理データの両方を網羅しています。入院中に特定された診断は国際疾病分類（ICD-10）の第10版に基づいてコード化され、入院中に行われた処置はフランス共通医療処置分類に基づいてコード化されています。各施設は独自の標準化された匿名データセットを作成し、それをまとめて国のデータセットを作成しています。
フランスでは、2020年2月23日にCOVID-19流行のステージ1が宣言され、2月29日にステージ2が宣言され、3月14日にステージ3が宣言されました。フランスでの流行のピークは2020年4月第2週に発生しました。ステージ1とステージ2では、臨床症状に関係なくCOVID-19を有するすべての患者が入院しましたが、ステージ3では重篤な臨床状態の患者のみが入院しました。COVID-19用のPMSIデータベースが開発され、2020年4月21日付けの政令により、病院は政府の要請により、2020年3月以降、COVID-19患者のデータ送信を加速化するように求められました。
本研究のCOVID-19コホートについては、年齢に関係なく、2020年3月1日から4月30日までにCOVID-19で入院したすべての患者を対象としました。患者は、入院期間の終了日が4月以降であったとしても、入院期間の終了まで追跡調査を行いました。COVID-19の入院は、ICD-10コードU07.10、U07.11、U07.12、U07.14、またはU07.15の一次診断、関連診断、または合併症によって同定されました。インフルエンザコホートについては、2018-19年のインフルエンザ流行期間（2018年12月1日～2019年2月28日に入院）に入院したPMSIデータベース内のすべての患者で、患者の年齢にかかわらず、ICD-10コードJ09、J10、またはJ11で同定されました（一次診断、関連診断、または合併症として）。
この研究は、CESREES（Cometité Ethique et Scientifique pour les Recherches, les Etudes et les Evaluations dans le domaine de la Santé（CESREES）とL’Institut national des données de santé（INDS、登録番号1611357）によって承認され、CNIL（CNIL、登録番号DR-2020-250）によって認可されました。
変数
各入院患者の期間について以下の変数を抽出しました：年齢、性別、集中治療室（ICU）への転院、および病院死亡。また、基礎疾患（高血圧、糖尿病、認知症、HIV、心不全、慢性呼吸器・腎臓病、肝硬変、末梢血管疾患、過体重（体格指数25kg/m2以上）、脂質異常症、欠乏性貧血、肺細菌感染症、免疫不全状態）及び合併症（急性呼吸器・腎臓疾患、脳卒中、心筋梗塞、心房細動、肺塞栓症を含む静脈血栓症））を分析するために、含まれている入院（COVID-19およびインフルエンザ）の退院要約に記録されている全ての診断（一次診断、関連診断、および合併症のICD-10コード）を含めました。欠乏性貧血には、鉄貧血やその他の原因による欠乏性貧血が含まれていました。免疫不全患者とは、無顆粒球症、免疫不全、髄膜形成不全症、化学療法による治療を受けた癌を対象としました。また、換気の方法も特定しました。チャールソン併存疾患指数とElixhauserの共存症指標を算出しました。また、社会的剥奪指数（患者の社会経済的環境を考慮したもの）も記録しました。この指数は理論的には、貧しい地域では少なくとも-6.4、最大で21.2の範囲です。したがって、スコアが高いほど不利な自治体です。この指数を4つの四分位に分け、最も低い四分位を最貧層としました。
18歳未満、18～30歳、31～40歳、41～50歳、51～60歳、61～70歳、71～80歳、81～90歳、90歳以上の9つの年齢区分を評価しました。18歳未満の患者については、1歳未満、1～5歳、6～10歳、11～17歳の4つのサブカテゴリーを作成しました。識別されたすべての病状（ベースラインでの基礎疾患と合併症の両方）を患者に関連して説明しました。COVID-19またはインフルエンザの入院中に1回でも病状があった場合、その患者はその病状を有していたとみなされました。
統計解析
質的変数は度数（パーセンテージ）として提供され、量的変数は平均値（SD）または中央値（IQR）として提供されます。COVID-19で入院した患者のコホートで調査された様々な変数は、COVID-19の症例の中でいくつかの集団がより代表的であるかどうかを評価するために、χ2検定またはフィッシャーの正確確率検定（質的変数について）およびスチューデントのt検定またはマン・ホイットニーU検定（量的変数について）を使用して、該当する場合にはインフルエンザ集団の変数と比較されました。これらの比較は、全ての患者について行われ、次に年齢群別に行われました。
2つの集団間の年齢差の可能性を考慮して、結果を年齢別に層別化しました。さらに、COVID-19集団で観察された病院での死亡数と、同じインフルエンザの年齢別症例死亡率で予想される死亡数との間の死亡率を計算することで、年齢標準化された死亡率を推定しました。また、COVID-19患者とインフルエンザ患者との間の死亡の相対リスクを、関連する95％CIとともに推定しました。流行の3段階で入院した患者の潜在的な不均一性を考慮して、流行のステージ3（2020年3月14日以降）に限定した感度分析を行いました。
統計的有意水準はp<0.05としました。すべての解析はSASバージョン9.4を用いて行いました。
資金源の役割
本研究の資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、データ解釈、報告書の執筆には一切関与していません。著者とJCは、本研究で報告された全てのデータに完全にアクセスでき、出版への投稿の決定に最終的な責任を持っていました。全ての著者は、研究で報告された全てのデータにアクセスすることができました。
結果
このレトロスペクティブ全国コホート研究では、2020年3月1日から4月30日までの間にCOVID-19で入院した患者89,530人と、2018年12月1日から2019年2月28日までの間に季節性インフルエンザで入院した患者45,819人を対象としました。COVID-19で入院した患者のほぼ2倍の患者が季節性インフルエンザで入院しており、より短い期間（COVID-19では2カ月、季節性インフルエンザでは3カ月）で入院していました。患者のベースラインの特徴を表 1 に示します。COVID-19で入院した患者はインフルエンザで入院した患者よりも男性が多かったです。年齢分布にも違いがあり，COVID-19では中央値が68歳（IQR 52～82）、インフルエンザでは71歳（34～84）でした。年齢区分の両端に位置する患者の割合は、COVID-19（18歳以下が1227 [1.4%]、80歳以上が24,242 [27.0%] ）よりもインフルエンザ（18歳以下が8942人 [19.5%]、80歳以上が15,366 [33.5%] ）の方が有意に高かったです。
表1フランスでCOVID-19または季節性インフルエンザで入院した患者の主なベースライン特性
データは、特に断りのない限りn（％）。データは、2020年3月1日～4月30日の間にCOVID-19で入院した患者、および2018年12月1日～2019年2月28日の間に季節性インフルエンザで入院した患者。BMI=body-mass index。
* 社会的剥奪指数はCOVID-19群4348人、インフルエンザ群2537人で欠落していた。
社会的剥奪指数の分布は両群間で異なっていましたが、COVID-19群では両極端（最低剥奪者と最高剥奪者）がともにインフルエンザ群よりも多かったため、明確な傾向は見られませんでした（表1）。最高齢群を含む40歳以上の患者では、COVID-19群の方がインフルエンザ群よりも剥奪スコアが有意に低かったです（-0-31 [SD 1-77] vs -0-20 [1-59]、p<0-0001）。逆に、18～40歳の患者では、COVID-19群で社会的剥奪スコアが有意に高かったです（-0-01 [1-84] vs -0-21 [1-62]、p＜0-0001）。
チャールソン併存疾患指数はCOVID-19群よりもインフルエンザ群の方が高かったですが、Elixhauser の共存症指標では群間に有意差はなかったです（表1）。より具体的には、COVID-19群では肥満や過体重が多く、糖尿病、高血圧、脂質異常症が多かったのに対し、インフルエンザ群では心不全、末梢血管疾患、慢性呼吸器疾患、肝硬変、欠乏性貧血が多かったです。HIV感染者の割合には群間で有意差はありませんでした。しかし、COVID-19群ではインフルエンザ群に比べて免疫不全の患者が少なかったです。肺細菌感染症と診断された患者の割合は両群で同程度でした。結果を年齢群別に付録で示しました(pp 1-3)。80歳未満のCOVID-19患者は、インフルエンザ患者と比較して、肥満または過体重であることが多かったのに対し、50歳以上の患者は高血圧であることが多かったです。対照的に、COVID-19患者では、18歳未満を除くすべての年齢層で心不全または慢性呼吸器疾患の頻度が低かったです。実際、小児では、COVID-19患者は高血圧、慢性呼吸器疾患、心不全、肺細菌感染症を有することが多く、肥満または過体重であることが多かったです。
入院後の臨床経過（表2）については、COVID-19患者は急性呼吸不全、肺塞栓症、敗血症性ショックを発症する可能性が高いですが、心筋梗塞や心房細動を発症する可能性は低かったです。COVID-19患者ではインフルエンザ患者と比較して出血性脳卒中が多かったですが、他のタイプの脳卒中では有意差は認められませんでした。
表2フランスでCOVID-19または季節性インフルエンザで入院した患者の主な転帰
データは、特に記載のない限りn（％）またはn/N（％）。ICU=集中治療室。データは、2020年3月1日～4月30日の間にCOVID-19で入院した患者、および2018年12月1日～2019年2月28日の間に季節性インフルエンザで入院した患者。
COVID-19患者は集中治療を必要とする可能性が高く、COVID-19患者のICUの平均滞在期間は2倍でした（COVID-19では15日[SD 14]に対し、インフルエンザでは8日[9]、表2）。COVID-19患者の4分の1は3週間以上ICUに滞在していました（表2）。COVID-19患者はインフルエンザ患者よりも侵襲的機械換気を必要とする可能性が高かったです。ICUに入院した場合、COVID-19患者はインフルエンザ患者よりも機械的換気を必要とする可能性が高かったです。
院内死亡率は、COVID-19 で入院した患者の方がインフルエンザで入院した患者よりも高く、死亡の相対リスクは 2.9（95% CI 2.8～3.0）でした。標準化された死亡率は 2.82 でした。したがって、観察された死亡数は、COVID-19集団がインフルエンザ集団と同じ確率で死亡した場合に予想されるものよりもかなり高かったです。また、機械的換気を行っているかどうかにかかわらず、ICUに入院したCOVID-19患者の方が死亡率が高かったです。COVID-19患者を主な併存疾患別に層別化したところ、COVID-19患者の院内死亡率はインフルエンザ患者の約3倍であり、肺の細菌重複感染を除くすべての主な併存疾患ではCOVID-19患者の方が院内死亡率が2倍高かったです。（付録p4）。
年齢別に層別化した結果（図1、付録pp5-6）、18歳未満および61～80歳では、COVID-19群のICU入院患者の割合がインフルエンザ群よりも有意に高かったです。一方、80歳以上の患者では、COVID-19群がインフルエンザ群に比べてICU入院患者の割合が低かったです。また、50歳以上と18歳未満の患者では、COVID-19群の方がインフルエンザ群よりも院内死亡率が高かったです。
図1 入院時年齢別のフランスでCOVID-19または季節性インフルエンザで入院した患者の集中治療支援と死亡率
COVID-19で入院した1227人の小児と、インフルエンザで入院した8942人の小児を確定しました（図2、付録pp7-8）。5歳未満の患者における集中治療の必要性は、COVID-19の症例ではインフルエンザよりも多かったですが（COVID-19では613人中14人［2.3％］、インフルエンザでは6973人中65人［0.9％］）、この年齢層における院内死亡率は両疾患間で有意差はありませんでした（3人［0.5％］対13人［0.2％］）。11～17歳の患者では、COVID-19の患者の方がインフルエンザの患者よりも院内死亡率が10倍高かったです（458人中5人 [1.1%] 対 804人中1人[0.1%]）。COVID-19で入院した11～17歳の患者は、インフルエンザで入院した患者に比べて肥満（458人中12人［2.6％］、804人中4人［0.5％］、p<0.0001）または過体重（16人［3.5％］対9人［1.1％］、p=0.0036）である可能性が高かったです。対照的に、糖尿病（7人[1.5%]対33人[4.1%]、p=0.012）や慢性呼吸器疾患（3人[0.7%]対17人[2.1%]、p=0.046、付録p9）の患者は、インフルエンザで入院した患者よりも少なかったです。
図2 入院時年齢別のフランスでCOVID-19または季節性インフルエンザで入院した18歳未満の小児の集中治療支援と死亡率
COVID-19流行のステージ3（2020年3月14日以降）に限定した感度分析では、同様の結果が得られました（付録pp10-14）。
議論
COVID-19の流行と季節性インフルエンザを比較したこの全国規模のコホート研究では、COVID-19で2か月間入院した患者の数は、季節性インフルエンザで3か月間入院した患者のほぼ2倍でした。2020年に入院した患者の中には、実際はインフルエンザにかかった時にCOVID-19と誤分類された患者がいる可能性は少ないです。しかし、2020年に調査した期間はフランスでのインフルエンザ流行末期であったため、誤分類のリスクは低いと考えられます。また、流行のステージ3に限定した感度分析の結果は、本分析の結果と同様でした。観察された入院率の差は、COVID-19の流行が2020年4月の第1週にピークを迎え、フランスでは3月17日までにすでに全国的なロックダウン対策が実施されており、その後の数週間の入院率の低下に寄与していたことを考慮すると、過小評価である可能性が高いと考えられます。しかし、国家公衆衛生庁によると、フランスの季節性インフルエンザに対するインフルエンザワクチン接種率は、2018〜19年に65歳未満で29.7％、65歳以上で51.0％でした。したがって、インフルエンザワクチンはおそらく季節性インフルエンザの入院率と関連する死亡率の低下に寄与しました。これらの要因は、COVID-19と季節性インフルエンザの症例数の差が他の設定や期間で、または以前の季節性インフルエンザ（評価できない）から得られた残存集団免疫が通常よりも低い場合に大きくなる可能性があることを示唆しています。
COVID-19 の院内死亡率は季節性インフルエンザの場合に比べて 3 倍近く高く，年齢標準化された死亡率は 2.82 でした。さらに、COVID-19患者は侵襲的機械換気を受ける可能性が2倍高く、ICUに入院したCOVID-19患者の入院期間はインフルエンザ患者の2倍近くに及びました。注目すべきは、2018～19年の期間は、フランスにおける季節性インフルエンザの症例死亡率が過去5年間で最も高かったことです（インフルエンザに直接起因する8100例を含む12,300例の死亡）。したがって、COVID-19で観察された超過死亡率は、例年よりも重症度が低かったインフルエンザシーズンの結果ではありませんでした。
COVID-19の死亡率が高いことのもう一つの説明として、短期間に患者が急激に流入したことで医療構造上の制約が生じ、治療チームは臨床状態と予後に基づいて患者に優先順位をつけるようになったということが考えられます。この仮説は、80歳以上のCOVID-19患者のICUへの転院率が低いことからも裏付けられており、同じ患者の死亡率の高さとは対照的です。
疾患転帰と社会的剥奪指数との間に強い関連は認められませんでした。フランスの国民健康保険制度では個人に医療費の前払いが義務付けられていないことを考えると、COVID-19でICUに入院する患者の割合がインフルエンザよりも低いことは、社会経済的な考慮よりも予後の悪さに関連している可能性が高いです。それにもかかわらず、18～40歳のCOVID-19患者では、インフルエンザで入院した患者に比べて剥奪指数が有意に高かったことから、若年成人における社会的剥奪が危険因子である可能性を排除することはできません。
若年者のCOVID-19患者で観察された院内死亡率の高さは、COVID-19がインフルエンザよりも本質的に重症であることを示唆しています。小児はCOVID-19で入院するリスクが低いように思われますが（18歳未満の患者では季節性インフルエンザに比べてCOVID-19での入院率が低いことで示されている）、これらの小児の院内死亡率はインフルエンザの小児の4倍以上でした。このことは、COVID-19の臨床症状が小児では軽度であることが多いという最近の報告とは対照的です。COVID-19の臨床症状は、5歳未満の小児におけるインフルエンザよりも軽度であるように思われ、1歳未満の小児における他のコロナウイルスやインフルエンザ感染症よりも重度ではないように思われます。我々の研究では、5歳未満の小児に対する集中治療支援の使用を増やすことで、過剰な院内死亡は部分的に回避されているように思われました。11～17歳の患者におけるCOVID-19に関連した死亡率の高さは、過体重または肥満のある若年者に特に注意を払う必要があることを示しているかもしれません。小児における死亡率の増加は、小児炎症性多系統症候群（川崎様症候群としても知られている）との関連性があるかもしれません。実際、COVID-19を有する青年期の患者を含め、この症候群の予想外に高い発生率が観察されていますが、依然として稀であり、おそらく死亡率のリスクの増加を説明するものではありません。さらに、この症候群は時に死亡に至ることもありますが、現在までに過体重との関連は報告されていません。
我々の所見は、重症度がそれぞれのウイルス性疾患に関連する合併症と関連している可能性を示唆している。フランスでCOVID-19で入院した患者の年齢中央値は、他の大規模な国際研究で報告されている範囲内でした。COVID-19患者では季節性インフルエンザ患者よりも全体的な基礎疾患スコアが低い傾向にあり、COVID-19で入院した患者は以前に観察されたように、基礎疾患の少ない男性であることが多かったです。糖尿病と過体重はCOVID-19入院の危険因子と考えられますが、心不全、慢性呼吸器疾患、肝硬変などの主要な合併症は、COVID-19との関連性が高いにもかかわらず、季節性インフルエンザ群ではより頻繁に観察されました。糖尿病や肥満と比較した場合、これら3つの状態の短期的な影響が高いことは、COVID-19の重症度が内在的に上昇していることを支持するもう一つの論拠です。このように、基礎疾患の違いが疾患の重症度の違いを説明しているかもしれませんが、この違いはCOVID-19における免疫反応の過剰反応によるものかもしれませんし、インフルエンザ感染における基礎疾患の悪化によるものかもしれません。もう一つの注目すべき点は、我々の研究では、HIVを持つ人は、季節性インフルエンザよりもCOVID-19の影響を受けていないように思われたことです。このことは、ウイルス学的にコントロールされた（すなわち、抗レトロウイルス治療を受けた）HIV集団は、重度のCOVID-19を発症するリスクがかなり高くないという仮説を支持しています（抗レトロウイルス率の低い国で観察されているように）。注意すべきは、HIVを持つ人々もまた、抗レトロウイルス療法の潜在的な予防効果のために、より低いリスクであると考えられるべきではありません。
入院患者の転帰については、COVID-19症例では季節性インフルエンザよりも呼吸器合併症が多かったです。他の研究と同様に、COVID-19では、インフルエンザの流行で報告されているのとは対照的に、肺の細菌重複感染症の頻度は低いことがわかりました。しかし、我々の研究では、COVID-19とインフルエンザでは、肺細菌の重複感染の頻度は非常に類似していました。したがって、SARS-CoV-2は、少数の炎症性メディエーター（IL-6を含む）のアップレギュレーションを誘導することで，呼吸器病原性より優れていると考えられ、COVID-19で観察された超過死亡率の主な原因は呼吸器合併症であることが報告されています。以前に報告されたように、COVID-19患者は肺塞栓症のリスクが高いです。我々の研究では、出血性脳卒中（より一般的に観察されているような虚血性脳卒中ではない）のリスクが高いことも観察されましたが、これはCOVID-19によって誘発された特異的な脳血管炎だけでなく、血栓塞栓症のリスクを予防または軽減するために抗凝固薬が高用量で使用されたためでもあります。特筆すべきは、COVID-19を有する患者は、より高い心臓リスク（急性冠症候群、心筋炎、不整脈、心原性ショックを含む）を有すると考えられ、季節性インフルエンザ患者よりも実際には心筋梗塞と心房細動のリスクが低かったことです。インフルエンザ患者はベースラインで慢性心不全になる可能性が高かったですが，季節性インフルエンザに関連した心筋炎の発生率や影響が過小評価されているかどうかについては，さらなる調査が必要です。
この研究は、すべての年齢層の10万人以上の入院患者から全国レベルで収集したデータを含んでいますが、いくつかの限界があることを認識しています。第一に、COVID-19と季節性インフルエンザの比較には、検査バイアスの可能性やウイルス間の違いなど、いくつかの違いがあります。2020年にCOVID-19の検査を受けた患者の数は、2018-19シーズンのインフルエンザの検査よりも多い可能性が高いですが、我々の研究では入院患者のみを対象としました。COVID-19のために外来診療の場で系統的に行われた検査は、特にICUでの入院患者数にはほとんど影響を与えないはずです。しかし、インフルエンザに対する検査の実施は病院間で大きく変動する可能性が高く、COVID-19の実施はより標準化されている可能性があります（例えば、すべての入院患者が検査を必要とする）。また、COVID-19と季節性インフルエンザとの比較も、調査期間がほぼ1年離れているため、直接的な比較にはならないかもしれません。2018-19年の季節性インフルエンザは、フランスで過去5年間で最も重症化したシーズンであったにもかかわらず、すべての季節性インフルエンザの代表しているかどうかを確認することはできません。COVID-19の患者の中には同時期にインフルエンザに罹患した患者もいるかもしれませんが、調査期間中はインフルエンザの診断が可能であったことや、2019～20年のインフルエンザ流行がCOVID-19の流行開始時に終了していたことから、このシナリオは考えにくいと考えられます。また、COVID-19流行のステージ3に限定した感度解析では、本解析との間に差は見られませんでした。ステージ3の期間（3月14日以降）では，COVID-19の患者はインフルエンザに罹患する可能性が低かったです。病院以外の場所、例えば老人ホームなどでCOVID-19で死亡した患者の特徴は、本研究で死亡した15,104人の患者とは異なる可能性があります。もう一つの限界は、COVID-19またはインフルエンザの入院中にしか同定されなかったため、特に基礎疾患については、誤分類または過少検出に関連したバイアスが生じる可能性があることです。そうであっても、大多数の基礎疾患では、この誤分類バイアスは異ならない可能性が高いです。我々は常に急性状態と慢性状態を区別することはできません；例えば、心不全では、慢性心不全と心筋委縮に同じコードが使用されています。さらに、COVID-19関連の患者データの転送が加速されたCOVID-19のPMSI入院データベースは、政府の要請により（2020年4月21日の政令を受けて）最近になって開発されたばかりであり、これらのデータはまだ統合が保留されたままです。これは特に、私たちの私たちの医療制度への負担、病気の人の世話をするための動員、迅速に行動する意欲の結果です。蘇生禁止命令に関する情報はデータベースにありませんでした。また、フランスでは収集が許可されていないため、民族データもありませんでした。また、COVID-19患者における敗血症性ショックの頻度の高さや、青年期の死亡率の根本的な理由など、潜在的に関連性のあるいくつかの所見についての詳細なデータも欠けていました。全国的なデータを収集したにもかかわらず、小児のICU支援と死亡に関する結論は少数に基づいていることを認識しています（例えば、5歳未満の小児では、3人の死亡がCOVID-19と関連しており、13人がインフルエンザと関連していました）。遺伝的特徴が重症度と関連しているかどうかは、これらの症例では評価できませんでした。最後に、いくつかの変数については、入院中の患者ケアに直接的な影響がない場合（例：タバコの使用）には、退院要約に情報が記入されていません。これはデイケア入院ではよく見られることですが、本研究で検討した入院には当てはまりませんでした。
結論として、COVID-19の患者と入院を必要とする季節性インフルエンザの患者の間には有意差が存在します。SARS-CoV-2は呼吸器病原性の可能性が高いようであり、基礎疾患の少ない患者では呼吸器合併症が多くなり、特に青年期の死亡リスクが高くなりますが、この年齢層の結論は死亡者数が少ないことを考慮して慎重に扱いました。これらの知見は、流行中の患者の突然の入院増加に関連する制約を考慮した後でも確認されました。 将来的には、インフルエンザとCOVID-19の流行が重複する可能性も、確かに患者管理の複雑さを増すでしょう。COVID-19臨床的経過に有効な治療法が示されていない時期に、この研究は、物理的予防の全ての対策の重要性と、SARS-CoV-2およびCOVID-19の治療のための特定のワクチンの必要性を強調しています。
寄稿者
LP、PB、PT-B、CQは研究の構想とデザインに関与しました。CQは研究のコーディネーターでした。JC、A-SM、CQはデータ収集を担当しました。LP、PT-B、CQは第一稿を執筆しました。JC は分析を担当しました。JCとCQはデータへのアクセスと検証を行った。著者全員が解釈に関与し、初稿を批判的に査読し、最終版を承認しました。
利害関係の宣言
LPは、Janssen-Cilag、Merck Sharp & Dohme、Pfizer、Gileadからの旅費助成金を報告しています。PBは、ロシュ（理事会参加、コンサルティング料、出張料）、ベーリンガーインゲルハイム（理事会参加、コンサルティング料、会議料）、ノバルティス（理事会参加、コンサルティング料、会議料）、TEVA、アストラゼネカ、サノフィからの個人的な費用とその他の費用、Chiesi（出張料）とStallergene（会議料）からのその他の費用を報告しています。他のすべての著者は、競合する利益を宣言していません。
データ共有
PMSIデータベースは、入院データ管理のためのフランス国立機関（Agence technique de l’information sur l’hospitalisation, ATIH）によって利用可能になりました。当部門によるこれらのデータの使用は、CNILによって承認されています。我々はこれらのデータを共有することを許可されていません。PMSIデータは、アクセスの基準を満たす研究者がATIHから入手できます（アクセスの要求はCNILによって評価されます）。
謝辞
このプロジェクトは、フランス国立研究機関によって資金提供されました。この記事のレイアウトと準備を支援してくれたGwenaëllePeriardと英語を査読してくれたSuzanneRankinに感謝します。
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