翻訳日：2020/07/14
原文：COVID-19 in children and adolescents in Europe: a multinational, multicentre cohort study
概要
背景
今日まで、小児のCOVID-19に関するデータはほとんど発表されておらず、ほとんどの報告は中国からのものです。この研究は、進行中のパンデミック中に 医師とヘルスケアサービス計画に知らせるために 、ヨーロッパ全域で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染の小児と青年に関する重要なデータを 収集することを目的としました。
方法
この多施設コホート研究には、主に小児感染症専門医と小児呼吸器科医で構成される確立された研究ネットワークである小児結核ネットワークヨーロッパ試験グループ（ptbnet）を使用して、ヨーロッパ25か国の82の医療機関が参加しました。欧州のCOVID-19パンデミックの最初のピーク時の2020年4月1日から4月24日までの間にRT-PCRによって解剖学的部位で検出された、SARS-CoV-2感染が確認された18歳以下のすべての個人を含めました。集中治療室（ICU）の入院の必要性と単変量解析を使用したCOVID-19の薬物治療の開始に関連する要因を調査し、ICU入院に大幅に関連するこれらの要因をさらに検討するために、多変量ロジスティック回帰を後方ステップワイズ分析で適用しました。
調査結果
PCRで確認されたSARS-CoV-2感染症の582人の個人が含まれ、年齢の中央値は5.0歳（IQR 0.5–12.0）であり、性比は男性は女性に対して1.15でした。145人（25％）は無病状でした。363人（62％）が入院しました。48人（8％）がICUの入室を必要とし、25人（4％）の機械的換気（期間の中央値7日間、IQR 2-11、範囲1-34）、19人（3％）強心療法、1人（<1％）が体外式膜型人工肺を必要としました。多変量解析でICUの入室を必要とする重要なリスク因子は、1か月未満（オッズ比5.06、95％CI 1.72–14.87; p = 0.0035）、男性（2.12、1. 06–4.21; p = 0.033）、基礎疾患あり（3.27、1.67–6.42; p = 0.0015）、および診療時の下気道感染の兆候または症状の存在 （10.46、5.16–21.23; p <0.0001）でした。抗ウイルス活性を有する最も頻繁に使用される薬物は、ヒドロキシクロロキン（40[7％]患者）で、次にレムデシビル（17[3％]患者）、ロピナビル-リトナビル（6[1％]患者）、およびオセルタミビル（3[1％]患者）でした。使用した免疫調節薬は、副腎皮質ステロイド（22[4％]患者）、静脈内免疫グロブリン（7 [1％]患者）、トシリズマブ（4 [1％]患者）、アナキンラ（3 [1％]患者）、シルツキシマブ（1 [<1％]患者）でした。4人の小児が死亡しました（致死率0.69％、95％CI 0.20–1.82）。研究終了時、残りの578人は生存しており、わずか25人（4％）が、症状が残っていた、または呼吸補助を必要としました。
解釈
COVID-19は一般に幼児を含む小児たちの軽い病気です。ただし、致命的な結果は全体的にまれですが、少数の割合でICUの入室と長期の換気を必要とする重篤な疾患を発症します。データはまた、特定の治療の選択肢に関する現在の不確実性を反映しており、抗ウイルス薬および免疫調節薬に関する追加のデータが緊急に必要であることを強調しています。
資金
ptbnetは、Deutsche Gesellschaft für Internationale Zusammenarbeitによって支援されています。
前書き
2019年12月下旬、WHOは中国の武漢での普通でない肺炎の集団発生を通知されました。 この疾患は後にCOVID-19と呼ばれ、中国の国境を越えて急速に広がり、ヨーロッパでの最初の症例は2020年1月25日に記録されました。
その後の調査により、現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）と指定されている新規のベータコロナウイルスが特定されました。現在、有効性が証明されている抗ウイルス治療の選択肢はありませんが、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル-リトナビル、ファビピラビル、およびレムデシビル（例、NCT04336904、NCT04328285、およびNCT04280705）などの無作為対照試験が調査されています。他の試験では、トシリズマブやアナキンラなどの免疫調節剤に焦点を当てています（例：NCT04317092およびNCT04330638）。
これまでに、確認されたCOVID-19の症例数が現在世界で800万を超えているにもかかわらず、小児および青年のCOVID-19に関するデータは不足しています。ほとんどの公開データは中国からのものであり、必ずしもヨーロッパや他の地域の小児達に当てはめることはできません。また、中国の既存の論文には、小児に関する臨床データがほとんど含まれておらず、COVID-19の小児が必要とする支援策に関する詳細がほとんど含まれていません。同様に、ヨーロッパと北米からの最近の疫学レポートには、臨床的に関連する情報はほとんど含まれていません。小児が必要とするサポートのレベルを決定することは、進行中のCOVID-19パンデミック中の小児科支援計画に不可欠です。
内容に関する調査
この研究の前のエビデンス
2020年5月7日、PubMedインターフェイスを介してMEDLINEを検索し、COVID-19の小児における臨床研究を説明する出版物を特定しました。幅広い検索を確実にするために、使用した検索用語は「（child OR children OR pediatric OR paediatric）AND COVID-19」でした。追加の制限は設定されていません。この検索により、809件の論文が見つかりました。104件の症例報告または一連の症例。38の疫学報告; 66のガイドラインとコンセンサスステートメント; 184のレビュー、perspectives、または元データのないエディトリアル。そして53のletters; 332件は、COVID-19の小児とは無関係でした。22の論文が元のデータを提示しましたが、これは成人のみを対象としました。COVID-19の小児を対象とした臨床試験が報告された論文は10件のみでした。8件の論文は中国、1件はスペイン、1件はイタリアからのものです。Tagarroとその同僚による研究はletter形式で報告され、マドリードで重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染が確認された41人の小児だけが含まれていました。Parriと同僚によるイタリアからの研究もletterとして報告され、いくつかのイタリアの病院全体で100例が含まれていました。ただし、この研究では、機械的換気を必要とする1人の患者しか取り上げていないため、COVID-19を患っている小児の疾患の重症でのデータはほとんどありません。
この調査の付加価値
私たちの知る限りでは、この研究はCOVID-19の小児を対象とした最初の多国籍多施設研究であり、欧州25か国で82ユニットの協力によって、パンデミックの最初のピーク時のヨーロッパの小児のSARS-CoV-2感染に関する詳細な概要を提供しました。この研究にはいくつかの重要な発見があります。第1に、データは、COVID-19が一般に幼児を含む小児は軽症の疾患であることを示しています。第2に、この研究では、かなりの割合（8％）の小児が重症の疾患を発症し、集中治療のサポートと長時間の換気が必要であることがわかりました。集中治療サポートを必要とするいくつかの素因が特定されました。第3に、この研究では、致命的な転帰は小児ではまれであることを確認しています。特定の治療の選択肢に関する現在の不確実性を反映して、抗ウイルス活性のある薬物や免疫調節薬の使用にはかなりのばらつきがありました。
入手可能なすべてのエビデンスの意味
この研究は、小児のCOVID-19の致死率が高齢の成人患者よりもかなり低いことを示唆している中国からの以前の報告を確認しています。ただし、一部の小児は重度の疾患を発症し、長期の集中治療サポートを必要とします。これは、進行中のパンデミック中のヘルスケアサービスの計画と資源の割り当てで考慮する必要があります。最後に、調査結果は、小児科医が重症のCOVID-19の小児に対する治療法の選択に関する根拠に基づいた意思決定を可能にするために、抗ウイルス薬および免疫調節薬に関するデータが、小児向けの適切に設計されたランダム化比較試験から緊急に必要であることを強調しています。
主に小児感染症専門医と小児呼吸器科医で構成される十分に確立された研究ネットワークを使用することにより、この研究の目的は、ヨーロッパの小児のCOVID-19に関する主要なデータを大規模に迅速に収集し、サービス計画と資源の割り当てにより、ヨーロッパおよびその他の地理的な場所の医師を支援することでした。
方法
研究デザインと参加者
このコホート研究では、小児結核ネットワークヨーロッパ試験グループ（ptbnet）のヨーロッパのメンバー －現在304人の臨床医と研究者が含まれており、そのほとんどは、欧州31か国の128の小児医療機関にわたる第3次または第4次の小児感染症または小児呼吸器科を含んでいます— 研究期間の前または期間中に、医療機関（他の病院に入院した、または地域検診中に特定された個人を含む）で管理または遠隔管理されたSARS-CoV-2感染が確定された症例に貢献するようグループに招待されました。RT-PCRによって確定されたSARS-CoV-2感染症の18歳以下の個人は、対象として適格でした。共同作業者は、標準化されたデータ収集スプレッドシートを使用して、センターからのデータを記録しました。すべてのデータは3人の調査担当者（FG、BS-G、およびMT）によってレビューされ、不整合やその他のデータクエリは報告元の協力者と明確にされました。研究期間の前または期間中に症例を見なかったユニットは、研究期間の終わりに包含基準を満たす症例がないことを報告するように求められました。研究は、2020年4月1日から4月24日までの3.5週間にわたって行われました。
この研究は、ptbnet運営委員会、およびドイツのBochum大学（19-6545-BR）、スペインのGregorio Maranon病院（CEIM HGUGM-177 / 20）、オーストリアのウィーン市（EK 20–071-VK）の人間研究倫理委員会によってレビューおよび承認されました。調査はヘルシンキ宣言およびその後の改正に従って実施されました。この調査の実施中、個人データや特定可能なデータは収集されませんでした。
研究の定義
RT-PCRによりSARS-CoV-2が臨床サンプル（気道、血液、便、または脳脊髄液）で検出された患者が確定症例として定義されました。PCR検査は通常の臨床治療の一環として行われたため、その時点で実施されている現地の検査ガイドラインに従って行われました。症状の発症日は最初の症状または徴候が発生した日と定義され、診断日はSARS-CoV-2が最初に検出された日と定義されました。発熱は、体温が少なくとも38°Cと定義されました。初発症例は、履歴に基づく最も可能性の高い症例として定義されました。複数の家族が罹患している場合、最初に症状を示した人を記録しました。上気道感染症の診断は、鼻汁、咽頭炎、扁桃炎、中耳炎、または副鼻腔炎のいずれかを含む臨床徴候および症状に基づいていました。下気道感染症は、臨床症状と聴診所見に基づいていました。強心療法は、持続注入によるドーパミン、ドブタミン、エピネフリン、またはノルエピネフリンの投与として定義されました。
統計分析
ノンパラメトリック両側マン・ホイットニーU検定を使用して連続変数を比較し、χ2またはフィッシャーの正確検定を使用してカテゴリー変数を比較しました。2歳未満の小児では、年齢は通年（365日）の端数として計算されました。2歳から、年齢は最も近い年に丸められました。致死率（CFR）に関する95％CIは、Wald法を使用して計算されました。データ分布の正規性は、Shapiro-Wilk検定で評価されました。臨床エンドポイントは、集中治療室（ICU;新生児または小児の集中治療室）への入院の必要性でした。ベースラインの特性とICUへの入院との臨床所見の関連付けは、最初に単変量ロジスティック回帰を使用して評価されました。その後、ICU入院とは独立して関連する変数を調査するために、変数減少法による多変数ロジスティック回帰分析が使用されました。単変数分析で有意であった変数のみがモデルに導入されました。 COVID-19の薬物治療に関連する要因についても、単変量解析で調査しました。すべての確率は両側です。 p <0.05は統計的に有意であると見なされました。すべての分析は、Prism（バージョン8.0; GraphPad、ラホヤ、カリフォルニア、米国）およびSPSS（バージョン25.0、IBM、Armonk、ニューヨーク、米国）で行われました。
資金源の役割
資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、データ解釈、または原稿の執筆には関与していませんでした。対応する著者は、すべてのデータへの完全なアクセス権を持ち、公開のために提出する決定の最終的な責任を負っていました。
結果
SARS-CoV-2感染の585症例は、21のヨーロッパ諸国にある77の医療機関から報告されました：オーストリア、ベルギー、ブルガリア、クロアチア、デンマーク、エストニア、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、アイルランド、イタリア、リトアニア、ノルウェー、ポルトガル 、スロバキア、スロベニア、スペイン、スウェーデン、スイス、トルコ、イギリス（図1）。 3つの症例が選択基準を満たしていませんでした（21歳の1人と血清学的検査に基づいてCOVID-19と診断された2人ですが、PCR陰性）。オランダ、モルドバ、ウクライナ、およびロシアの5つの参加ユニットは、いかなるケースにも遭遇していないと報告しました。
82の参加ユニットが表示されます。複数の参加ユニットがある都市は、単一の点のみで表されます（ロンドン[4ユニット]、アントワープ[n = 3]、マドリード[n = 3]、ウィーン[n = 3]、バルセロナ[n = 2]、ベルリン [n = 2]、ジローナ[n = 2]、マンチェスター[n = 2]、ローマ[n = 2]、タリン[n = 2]、ザグレブ[n = 2]）。
PCRで確定されたSARS-CoV-2感染症の582人の人が最終分析に含まれていました。454人（78％）は第三次または第四次医療機関によって提供されましたが、54人（9％）は二次医療機関で、74人（13％）は一次医療機関で診断されていました。
研究対象集団の年齢の中央値は5.0歳（IQR 0.5–12.0）で、3日から18歳（表）の範囲でした。年齢は非正規分布であり（W = 0.8710; p <0.0001）、12ヶ月未満の参加者170人（29％）でした（図2）。性別比はすべての女性に対して男性1.15でした。最も一般的な感染源は親であり、324人（56％）の初発症例と考えられました。 24人（4％）では、最も可能性の高い初発症例は兄弟でした。残りの234人（40％）の初発症例は、近親者以外の人または不明です。363人（62％）が病院に入院し、48人（8％）が追加のサポートのためにICUへの入院を必要としました。これは、病院に入院した人の13％に相当します。
表 コホート全体のベースライン特性とICU入室の要件
各円は患者を表しています。実線は中央値を表し、破線はIQRを表します。ICU =集中治療室。
437人（75％）の人には、既存の病状はありませんでした。残りの145人（25％）のうち、最も一般的な状態は慢性肺疾患（29人、うち16人は喘息と6つの気管支肺異形成）であり、その後に悪性腫瘍（27人、そのうち14人が白血病またはリンパ腫、11人が固形腫瘍）、神経障害（26人、うち9人がてんかん、8人が脳性麻痺）、先天性心疾患（25人）、染色体異常（10人、うち8人がダウン症候群）、慢性腎疾患（9人、表）、 17人（3％）は、2つ以上の既存の病状がありました。
COVID-19の診断時に29人（5％）の人が免疫抑制薬を受けていました（表）。3人（1％）は以前に診断された免疫不全症であり、一般的な可変免疫不全症、先天性好中球減少症、およびシムケ免疫性骨形成不全症を含みました。25人（4％）は、診断時に化学療法を受けていたか、または過去6か月間に化学療法を受けていました。 3人（1％）は以前にヒト幹細胞移植を受けていました。
診察時の最も一般的な兆候は発熱であり、379人（65％）の人で観察されました（表）。約半分は上気道感染症の兆候または症状があり、約4分の1は下気道感染のエビデンスがありました。128人（22％）は消化器症状がありました。消化器症状のある40人（7％）の人には呼吸器症状はありませんでした。これらの人の大多数（65％; n = 26）は発熱を示しました。92人（16％）は無症状でした。
研究集団でSARS-CoV-2感染がRT-PCRによって確定された日付を図3にまとめます。症状の発症と診断の間の中央値間隔は2日でした（IQR 1〜4、範囲0〜23）。症例の大多数（n = 391; 67％）では、間隔は3日以下でした。8症例では、兆候や症状が現れる前にSARS-CoV-2感染が確認されました。主に、SARS-CoV-2陽性の母親と、COVID-19が確定された症状のある成人の家族から生まれた新生児です。
報告されている小児症例が5件未満の国は表示されていません。実線は中央値を表し、破線はIQRを表します。各国での最初の症例の日付は、欧州疾病予防管理センターによって報告されたデータに基づいています。SARS-CoV-2 =重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。*あらゆる年齢の最初の症例。
胸部X線検査は198人（34％）の患者で行われました。それらのうち、93人（47％）は肺炎と一致する変化がありました（表）。10人（5％）は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を示唆する変化があり、そのすべてが機械的換気を必要としました。29人（5％）の患者では、エンテロウイルスまたはライノウイルス（n = 18）、インフルエンザウイルス（n = 5）、パラインフルエンザウイルス（n = 3）、アデノウイルス（n = 3）、RAウイルス（RSV; n = 2）、ボカウイルス（n = 2）、コロナウイルスNL63、コロナウイルスHKU1、コロナウイルスOC43、およびヒトメタニューモウイルス（各n = 1）を含む追加のウイルスが呼吸器サンプルで検出されました。22人の患者では、SARS-CoV-2に加えて1つのウイルスが検出されました。6人の患者では、2つのウイルスが同時に検出されました。1人の患者で3つが検出されました。1つ以上のウイルスの重複感染を有する患者は、追加のウイルスが確認されなかった患者と比較して、診察時に上気道または下気道感染の兆候または症状を示す可能性が高かったです（付録p 1）。さらに、ウイルスの重複感染者は、ICUへの入院、呼吸サポート、または強心療法を必要とする可能性が大幅に高かったです。
507人（87％）は、どの段階でも呼吸サポートを必要としませんでした。75人（13％）の患者は酸素補給を必要としました：31人（5％）は持続的気道陽圧（CPAP）を開始され、25人（4％）は機械的換気（最初にCPAPで管理されていた14を含む）を開始されました。機械的換気の期間の中央値は7日でした（IQR 2〜11、範囲1〜34）。1人（<1％）の患者は体外膜酸素化を開始しました。19人（3％）の患者は強心剤によるサポートを必要としました。
ICU入院の要件によって個人を比較すると、ICU入院を必要とする患者はそうでない患者よりも若かったことがわかりました（つまり、コミュニティ内の人および入院しているがICUのサポートを必要としない人）が、統計的に有意ではありませんでした（表;図2）。 1か月齢未満の単変量分析では、男性、基礎疾患、発熱、下気道感染症の徴候または症状、肺炎またはARDSを示唆する放射線学的変化、およびウイルスの重複感染がICUへの入院と関連していました（表）。多変量解析では、ICUの入院に関連したままの要因は1か月未満（オッズ比[OR] 5.06、95％CI 1.72–14.87; p = 0.0035）、男性の性別（2.12、1.06–4.21; p = 0.033）、診療時の下気道感染症の兆候または症状（10.46、5.16–21.23; p <0.0001）、および基礎疾患の存在（3.27、1.67–6.42; p = 0.0015）でした。
抗ウイルス活性を有する最も一般的に使用される薬物は、40人（7％）の患者に使用されるヒドロキシクロロキンであり、続いて17人（3％）の患者に使用されるレムデシビルでした。ロピナビル-リトナビルは6人（1％）の患者に使用され、オセルタミビルは3人（1％）に使用され、そのうち2人はインフルエンザウイルスの重複感染がありました。3人（1％）の患者に抗ウイルス活性のある2つの薬剤を投与し、1人（<1％）の患者に3剤投与しました。4人の患者全員が胸部X線でARDSがありました。クロロキン、ファビピラビル、ザナミビル、またはリバビリンを投与された患者はいませんでした。免疫調節薬に関しては、22人（4％）の患者に全身性コルチコステロイド、7人（1％）に静脈内免疫グロブリン、4人（1％）にトシリズマブ、3人（1％）にアナキンラ、および1人（<1％）にシルツキシマブを投与しました。単変量分析では、抗ウイルス活性または免疫調節活性を有する薬物の治療開始に関連する要因は、既存の悪性腫瘍（OR 6.3、95％CI 2.8–14.2）、心臓病（4.2、1.8–） 10.0）、または呼吸器疾患（6.5、3.0–14.2）;診療時の免疫抑制療法（6.5、3.0–14.2）または最近の化学療法（6.1、2.6–14.1）;肺炎（4.5、2.3–8.6）またはARDS（22.3、2.7–180.5）を示唆する放射線所見、ウイルスの重複感染（5.5、2.5–12.2;すべてp <0.0001;付録p 2）。
すべて10歳以上の4人の患者に致命的な結果（CFR 0.69％、95％CI 0.20–1.82）があり、発症から3、9、11、および17日後に死亡しました。2人の患者には既存の病状はありませんでした。1人は病院に到着する前に心肺停止を起こし、蘇生は失敗し、もう1人はICUで機械的換気を使っている間に死亡しました。3人目の患者は、15か月前にヒト幹細胞移植を受けていました。4人目の患者は、基礎疾患の重症度のため、（挿管せずに）緩和的に管理されました。研究が終了したとき、残りの578人の患者は生存していました。93人（16％）が臨床症状を発症しませんでした。460人（80％）では、後遺症なしにすべての症状が解決しましたが、25人（4％）はまだ症候があるか、研究終了時に呼吸補助が必要でした。
討論
私たちの知る限り、これは小児COVID-19に関する最初の多国籍多施設研究であり、これまでに中国以外の小児を対象とした最大の臨床研究でもあります。このようなかなりの数の症例を含めることは、確立された協力的な小児結核研究ネットワークを介してヨーロッパ中の多数の専門医センターを巻き込むことにより可能になり、この研究が、これまで公開された小児や青年におけるCOVID-19の最も詳細な説明の1つを提供できるようにしました。
この研究は主に病院内で見られた、または管理された小児と青年からのデータを調べ、参加しているユニットの大部分は第3次または第4次のヘルスケア施設の一部であったことを強調することが重要です。その結果、研究集団は主に、疾患の中でより重症の人を調べている可能性があります。特に、武漢でのPCRで確定された171症例をまとめた最近の書簡では、SARS-CoV-2感染症の小児および青年の20％近くが無症状であることが示唆されています。この調査が実施された時点で、多くのヨーロッパ諸国ではSARS-CoV-2の検査能力は臨床的需要よりも低かったため、地域社会でCOVID-19と一致する症状を示す多くの小児は検査されず、その結果診断されませんでした。それにもかかわらず、私たちのデータは、小児や青年は全体的に、特に高齢の患者よりもCOVID-19による重症度が低いことを示しています。以前の大規模なデータは、70歳以上の成人のCFRが10％に近いことを示唆していて、免疫老化が原因である可能性があります。乳児を含む幼児では、重症のCOVID-19はまれであることをデータが示していることは安心です。それらの免疫成熟は不完全であるにもかかわらず、機械的換気を必要とするものはほとんどありません。私たちのコホートで亡くなったすべての小児が10歳を超えていたことは印象的でした。
疾病コントロール予防センター（CDC）は、2020年4月2日の時点で、米国の18歳未満の個人におけるCOVID-19の2572例の確定症例を報告し、記録された症例の総数（n =149,760）のわずか1.7％でした。オーストラリアの健康保護局は、オーストラリアで確定されたCOVID-19症例の4％しか小児が占めていないと報告しています。残念ながら、CDCレポートでは、臨床データはごく一部の患者でのみ利用可能でした（n = 291; 11％）。 我々の観察と一致して、熱と咳は診療時の主な臨床的特徴であり（それぞれ56％と54％の人に存在）、イタリアの研究で同様の割合が観察されました。我々のコホートでは、1/4で消化器症状がなく、一部は呼吸器症状がなく、およびかなりの割合の小児の完全に無症状でした。
CDC報告書には3人の死亡も記載されていますが、発表時までに何人の患者がまだ入院しているかは不明であるため、米国の小児達のCFRについて確固たる結論を出すことは困難です。我々のデータは、ヨーロッパ中の小児と青年のCFRが1％未満であることを示しています。軽症の多くの小児が治療を受けたことはなく、したがって診断もされていないことを考えると、真のCFRは、私たちのコホートで観察された0.69％の数値よりもかなり低い可能性が高いです。この仮説は、19歳以下の人のCFRがわずか0.1％（965人の確定症例で1人の死亡）であった中国の疫学研究によってさらに支持されています。さらに、我々のデータは、COVID- 19は小児や青年ではまれである可能性を示唆します。しかし、我々の研究の終了後、一時的かつ潜在的に因果関係でSARS-CoV-2感染に関連する小児に影響を与える過炎症性症候群の報告が明らかになり、その後SARS-CoV-2に一時的に関連する小児炎症性多系統症候群と命名されました（PIMS-TS、MIC-Sとも呼ばれます）。この新たな疾患の実体を詳細に特徴付け、罹患した小児の長期的な結果を決定するには、さらなる研究が必要です。
重要なことに、我々のデータは、重症のCOVID-19が幼児と青年の両方で発生する可能性があり、それらの患者のかなりの割合がICUのサポートを必要とすることを示しています。マドリードからの小規模な研究でも、SARS-CoV-2感染の41人の小児のうち4人（10％）がICUへの入院を必要としていることがわかりました。我々のコホートでは、1か月未満である、男性、診療時の下気道感染の兆候または症状の存在、および基礎疾患の存在が、ICU入院を必要とする可能性の増加と関連していました。我々の結果はまた、呼吸不全のために挿管された小児の大部分が、しばしば1週間以上の長期の換気を必要とすることを示しています。これは、RSV感染症の小児の観察結果とは対照的です。RSV感染症では、平均して5〜7日間のみ人工呼吸が必要です。ただし、インフルエンザの小児の観察結果とは異なりません。ICUのサポートは小児よりも大人の方が低い可能性があるため、各患者は長期間ICUスペースを占有する可能性があります。世界中のヘルスケアサービスに大きな負担がかかる現在、小児に質の高いケアを提供し続けるためには、適切な資源を小児科サービスに割り当てることが不可欠です。
我々の研究では、ウイルスの重複感染（すなわち、SARS-CoV-2と他の1つ以上のウイルス因子に感染）が、SARS-CoV-2が唯一のウイルスであると特定された人よりもICUサポートを必要とする可能性が高かったことは、 RSVとインフルエンザウイルス感染を含むウイルス性呼吸器感染症が増加する傾向があ る2020〜21年の冬期に影響を与える可能性があります。研究が始まる前にインフルエンザのシーズン2019-20がヨーロッパですでに終わったので、ここで説明されたコホートよりもICUサポートを必要とするCOVID-19の小児患者がより大きな割合をもたらすかもしれません。
我々のデータは、COVID-19の薬物治療選択肢に関する不確実性も反映しています。 スペインやイタリアを含む一部の国では、データに反映されているように、国のガイドラインで特定の症例でのヒドロキシクロロキンの使用を奨励していましたが、他の国では、明確なヒトでのデータがない場合の抗ウイルス剤の使用に関して推奨事項がより厳重に守られていました。米国からの専門家の合意声明は、抗ウイルス治療は重症な患者のために、理想的には臨床試験内に留保されるべきであると強調しました。概して、専門家委員会は、ヒト以外の霊長類を含むin vitroと動物の研究から現在入手可能なデータ、およびヒトでの任意の使用からの最近のデータに基づいて、他の薬剤よりもレムデシビルの使用を支持しているようです。最近発表されたランダム化比較試験の残念な結果を踏まえ、ロピナビル-リトナビルの使用に関する専門家委員会の意見は分かれました。
この研究の主な制限は、データが収集された変数の数に関連しています。進行中のCOVID-19パンデミックの状況では、高いレベルの参加を確保し、臨床の第一線の任務からかなりの時間を逸らすことを避けるために、実験室パラメーターまたはICU介入に関する詳細なデータを収集しないことを決定しました。さらなる制限は、さまざまな院内および商用のPCRアッセイがさまざまな参加センターで使用され、診断テストのパフォーマンスの評価ができなかったことでした。また、抗ウイルス治療または免疫調節治療を受けている小児の数は少なかったため、その有効性に関して有意義な結論を出すことはできませんでした。これは、前述のランダム化試験で対処されるでしょう。さらなる制限は、調査が行われたときにSARS-CoV-2をスクリーニングするためにさまざまな国がさまざまな閾値を使用していたことであり、一部は病院に入院したすべての小児のスクリーニングまたはコミュニティスクリーニングの実施を推奨していますが、他の国ではより選択的な検査戦略を使用していました。これらの制限にもかかわらず、我々の知る限りでは、この研究はこれまでの小児と青年におけるCOVID-19の最も包括的な概要を提供します。
結論として、ヨーロッパ中の多数の専門センターから得られた我々のデータは、COVID-19は通常、乳幼児を含む小児の軽症の疾患であることを示しています。それにもかかわらず、ごく一部の小児および青年は重症の疾患を発症し、ICUのサポートを必要とし、しばしば長期の換気サポートを必要とします。ただし、致命的な結果は全体としてまれです。我々のデータは、特定の治療オプションに関する現在の不確実性も反映しており、抗ウイルス薬と免疫調節薬に関するより明確なデータが緊急に必要であることを強調しています。
寄稿者
MTはこの研究を考案しました。FG、BS-G、SBW、MB、FB、およびMTが研究を設計しました。FG、BS-G、およびMTはデータを整理および分析し、図を作成し、原稿の最初のドラフトを作成しました。すべての著者が研究にデータを提供し、データの解釈に貢献し、原稿を批評的にレビューし、最終的な原稿の提出を承認しました。
ptbnet COVID-19 Study Group
省略
利益宣言
FGはギリアドからE型肝炎に関連する研究のための資金を受け取りました。BS-GとMTは、結核診断プロジェクトのためにセファイドから無料でアッセイを受け取りました。 MTは、結核診断プロジェクトのためにCellestis / Qiagenから割引価格または無料でアッセイを受け取り、Cepheidから会議出席のサポートを受けており、現在進行中の結核診断研究の研究者としてbioMérieuxから資金を受け取っています。UHは、提出された作業とは別に、COVID-19ワクチン試験のSPEAC-CEPIメタデータ安全監視委員会のメンバーであることに対するCEPIからの個人的な収入を報告します。 他の著者は競合する利益を宣言しません。
謝辞
我々は、この研究のデータ収集に関与したすべての同僚と研究担当者、ならびにこの研究を順調に進んでいる人間の研究倫理委員会と制度審査委員会のメンバーに感謝の意を表します。また、スペインのマドリードにある病院総合大学Gregorio Marañónの臨床微生物学および感染症部門とCOVID-19グループの親切なサポートにも感謝しています。このプロジェクトは特定の資金を受け取りませんでした。ptbnetは、Deutsche Gesellschaft für Internationale Zusammenarbeitによってサポートされています。BS-Gはスペイン保健省—Instituto de Salud Carlos IIIから資金提供を受け、欧州連合（FEDER; Contrato JuanRodés、グラントJR16 / 00036）から共同出資されています。AN-Jは、カタルーニャ自治政府の専門家によるSubvencions per a la Intensificacio de Facultatius Especialistes」、PERIS 2016–2020のプログラム（SLT008 / 18/00193）によってサポートされました。
編集注記：ランセットグループは、発行された地図および所属機関における領土の主張に関して中立的な立場を取っています。
補足資料
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