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有志医療者による海外論文の翻訳、医療情報

2020年6月18日

WHO_COVID-19感染者の隔離解除基準

翻訳日：2020/06/18

原文：Criteria for releasing COVID-19 patients from isolation

これまでの経緯と背景

2020年5月27日、WHOはCOVID-19の臨床管理に関する更新された中間ガイダンスを発表し、患者を隔離から退院させるための基準に関する更新された勧告を提供しました。更新された基準は、症状が改善した患者が、RT-PCRによりCOVID-19ウイルス（SARS-CoV-2）に何週間も陽性反応を示す可能性があるという最近の知見を反映したものです。この検査結果が陽性であったにもかかわらず、これらの患者は感染していない可能性が高いため、他の人にウイルスを感染させる可能性は低いと考えられます。

この科学的報告は、最近の科学的根拠に基づいて、COVID-19ガイダンスの臨床管理に変更が加えられた理由を説明するものである。 WHOは、より多くの情報が入手可能になり次第、これらの基準を更新していきます。COVID-19患者の臨床ケアについての詳細は、WHOのガイダンス全文を参照してください。

初回の推奨（2020年1月12日公表）

WHOは、現在COVID-19として知られている新型コロナウイルスの臨床管理のための初の技術指針パッケージを2020年1月初旬に発表しましたが、これは、中華人民共和国の武漢で非定型肺炎の集団症例が初めて報告された直後のことです3 。ここでは、COVID-19陽性患者の感染性が無いと判断するための推奨が含まれていました。

初回の推奨では、隔離からの退院を許可するためには、ウイルスのクリアランスを確認するために、患者が臨床的に回復し、かつ少なくとも 24 時間間隔で採取した連続の検体で 2 回の RT-PCR 陰性結果が得られていることを必要としました。この推奨事項は、類似のコロナウイルスであるSARSおよびMERSに関する私たちの知識と経験に基づいています。

変更された推奨事項

新しい推奨

（2020年5月27日発行、より包括的な臨床ケアガイダンスの一環として発行1）

2020年5月27日に発表されたCOVID-19の臨床管理に関する暫定ガイダンス1の中で、WHOはCOVID-19患者の臨床ケア推奨の一部として、隔離からの退院の基準を更新しました。これらの基準は、隔離された場所や疾患の重症度に関係なく、すべてのCOVID-19症例に適用されます。

再検査を必要とせずに患者を隔離から退院させる（すなわち、感染に基づく予防措置を中止する）ための基準 .

  • For symptomatic patients: 10 days after symptom onset, plus at least 3 additional days without symptoms (including without fever[ii] and without respiratory symptoms)[iii]
  • For asymptomatic cases[iv]: 10 days after positive test for SARS-CoV-2

– 症状のある患者さんには 症状発現後10日以上、さらに3日以上症状がない状態（発熱がなく呼吸器症状がない状態を含む）

– 無症状の場合：SARS-CoV-2陽性検査後10日経過した状態

例えば、症状が2日間あった場合は、症状発症日から10日＋3日＝13日後に隔離から解放され、14日間症状があった場合は、症状発症日から17日後に退院（14日＋3日＝）、30日間症状があった場合は、症状発症日から33日後に退院（30＋3＝）とすることができます。

＜注釈＞

1.国は、リスクアセスメントで理由があれば、（一部の）感染者の退院基準の一部として、検査アルゴリズムの使用を継続することを選択することができます。

2. 解熱剤を使わずに

3.患者さんによっては、感染期間を超えて症状（ウイルス感染後の咳嗽など）が出ることがあります。さらなる調査が必要です。COVID-19患者の臨床的ケアの詳細については、臨床管理ガイダンス.1を参照してください。

4.無症候性症例とは、臨床検査で陽性が確認され、感染の全過程において症状のない患者のことです。

*各国は、退院の基準の一部としてテストを継続して使用することを選択することができます。そうであれば、少なくとも24時間間隔で2回の陰性PCR検査を行うことを最初に推奨することができます。

推奨を変更した理由について

世界的な専門家ネットワークや加盟国との協議の中で、WHOは、特に病院以外の場所では、感染が激しい地域では実験室の供給物、設備、人員が限られていることから、2回の陰性RT-PCR検査を少なくとも24時間間隔で行うという当初の推奨事項を適用することが非常に困難であるとのフィードバックを受けています。コミュニティでの感染が広範囲に及ぶため、SARS-CoV-2の初期基準にはいくつかの課題がありました。

症状が治まってもウイルスRNAの検出が長期化した個人の隔離期間が長く、個人の健康、社会、医療へのアクセスに影響を与えている13。

– 世界の多くの地域で退院基準を満たすための試験数能力が不足している。

– 検出限界付近でのウイルスの脱落が長期化し、陰性の結果が出た後に陽性の結果が出るなど、検査システムへの信頼が不必要に損なわれている。

これらの課題と、COVID-19罹患期間中のウイルス感染リスクに関する新たなデータは、医療施設内外において回復した患者の退院時期に関するWHOの見解を更新するための枠組みを提供しました。WHOは、科学部門とCOVID-19の技術チームを通じて、COVID-19の科学文献を継続的にレビューしています。COVID-19患者の臨床管理と検査室での検査戦略のすべての側面について、WHO内で、加盟国やWHOの世界的な公衆衛生の専門家、臨床医、学者のネットワークと議論されています。これらの専門家ネットワークと感染症ハザードに関する戦略的・技術的諮問グループ（STAG-IH）7 は、当初の勧告を変更するための決定プロセスにおいて、課題を検討し、利用可能なデータを検討した。

隔離解除のための更新された基準は、リスクと利益のバランスをとっているが、実際に実行できうる基準はリスクの全くないものではない。 これらの検査をしない隔離解除基準では、伝送が発生する可能性のある残留リスクが少ないながら残る。 例えば、脆弱なグループにウイルスを感染させるリスクが高い個人や、リスクの高い状況や環境にいる人など、最小限の残留リスクが許容できない状況があります。このような状況や、長期にわたって症状が続く患者では、検査を基準にしたアプローチが有用であることがあります。

WHOは、隔離解除基準をさらに改善するための追加のエビデンスをまとめ、隔離を省略できる条件や、現在の解除基準にリスクの可能性がある場合には、さらなる条件を確立することを科学界に推奨しています。異なる臨床症状や併存疾患を持つ患者の間で、また異なる環境下での感染リスクをよりよく理解することは、これらの基準のさらなる最適化に役立ちます。検査ベースのアプローチを必要とするかもしれない状況のために、私たちはそのような検査アルゴリズムのさらなる最適化を推奨します。WHOは、検査のキャパシティがある国に対しては、患者に対して検査をすることを推奨しています。特に病気が長引いている患者や免疫不全に陥っている患者を対象とした感染予防・管理策についての理解を深め、より良い意思決定の指針となるような体系的なデータ収集のために、患者の検査を継続することを各国に奨励しています。

感染伝播に関して現在分かっていること

COVID-19（SARS-CoV-2）の原因ウイルスへの感染は、分子検査、通常はRT-PCRにより検出されるウイルスRNAの存在により確認される。 ウイルスRNAが検出されたからといって、その人が感染力があり、他の人にウイルスを感染させることができるとは限りません。感染リスクを決定する要因としては、ウイルスがまだ複製能を持っているかどうか、感染飛沫を広げる咳などの症状があるかどうか、患者者の行動や環境因子などがあります。通常、SARS-CoV-2に感染してから5～10日後、感染者は徐々に中和抗体を産生し始めます。これらの中和抗体がウイルスに結合することで、ウイルス感染のリスクを低減すると期待されています.

SARS-CoV-2 RNAは、症状発症1～3日前の患者で検出され、上気道のウイルス負荷は感染後1週間以内にピークを迎え、その後、時間の経過とともに徐々に低下していきます． 糞便や下気道では、このウイルス負荷は発病後2週目にピークを迎えるようです。重症度にかかわらず、上気道（URT）や下気道（LRT）、糞便からウイルスRNAが検出されています19。免疫不全患者におけるウイルスRNA検出に関する研究は限られているが、ある研究では腎移植患者におけるウイルスRNA検出の長期化が示唆されている。いくつかの研究では、症状と感染のリスクが分析されており、感染の推定リスクは、症状の発症時または発症前後、および疾患の最初の5日間で最も高かった。

培養細胞内でウイルスが複製する能力は、感染性の代理指標として機能しますが、特別な実験能力を必要とし、PCRほど感度が高くない場合もあります。動物モデルは、感染リスクの理解に役立ちます。Siaらの研究では、SARS-CoV-2に感染したハムスターを、感染後1日目または6日目のいずれかの日に健康なハムスターと一緒に収容しています。健康なハムスターへの感染は、感染1日目のグループでは発生したが、感染後6日目に暴露されたグループでは発生しなかった。このモデルでは、感染のタイミングは細胞培養によるウイルスの検出と相関していたが、ドナーの鼻洗浄によるウイルスRNAの検出とは相関していなかった。

SARS-CoV-2の感染性の存在を評価するために患者サンプルのウイルス培養を用いた研究は限られています。8-10,21,29,30,34生存可能なウイルスは無症候性の症例からも分離されています。9軽度から中等度の疾患のCOVID-19患者9人を対象とした研究では、発症8日後に呼吸器サンプルから培養できるSARSCoV-2ウイルスは見つかりませんでした10。症状発現(重症度不明)から7～9日目でウイルス培養ができないことが3件の研究で示されています。隔離解除時の陰性RT-PCRの後に再検査でRT-PCR陽性であった患者も研究され、これらの患者のどれもウイルス培養では陽性となっていません。

1つの可能性のある外れ値は、症状発症後63日間PCR陽性を維持した軽度のCOVID-19患者の症例報告である。この患者では、上気道検体からのウイルス培養は症状発症日のみ陽性であったが、喀痰検体からは18日目まで培養陽性であった。患者に呼吸器症状がなかったため、これが感染リスクをもたらしたかどうかは不明です。COVID-19の重症または重篤患者129人を対象とした病院ベースの研究では、23人の患者から少なくとも1回の陽性ウイルス培養が得られました。この研究には、免疫不全の患者30人が含まれていた。培養によって測定されたウイルス陽性の中央値は、発症後8日、四分位範囲（ interquartile range）は5～11日、範囲は0～20日であった。

症状が出てから15.2日後には培養でウイルスを検出する確率が5％以下に低下した。この研究では、ウイルス培養で陽性と判定された患者は、サンプル採取時に症状が残っていました 。この研究や他の研究では、ウイルス量の減少に伴う感染力の低下と中和抗体の上昇との間に相関関係があることが報告されています 。症状が解消した後でもPCRによってウイルスRNAを検出できますが、検出されたウイルスRNAの量は、時間の経過とともに大幅に減少し、一般に複製能力のあるウイルスを分離できるしきい値を下回ります。したがって、症状発症後の時間と症状のクリアランスの組み合わせは、現在のデータに基づいて、一般的に安全なアプローチであると思われます。

Conclusion　結論

症状発症から9日後に呼吸器検体中で培養できるウイルスはまれであるという根拠に基づいて、特に軽症の患者では、通常中和抗体のレベルの上昇と症状の消失を伴うため、PCRの繰り返しの結果を厳密に評価するのではなく、最低でも13日間の分離期間を必要とする臨床基準に基づいて、患者を隔離解除することは安全であるように思われる。重要なことは、臨床基準では、隔離解除されるまでに患者の症状が少なくとも3日間は消失されていること、症状発症から最低13日間の隔離期間が必要であることです。

（医療施設またはその他の場所での）隔離解除の基準に対するこれらの変更は、感染リスクの理解と、特に感染が激しい状況や検査数が限られている状況で、繰り返し陰性PCR検査を必要とすることの実用性とのバランスをとっています。症状消失後の感染のリスクは、現在知られている情報から考えて最小限であると思われますが、完全に否定することはできません。しかし、ゼロリスクのアプローチは存在せず、ウイルスRNA消失をPCRで厳密に確認することに依存すると、他のリスク（例えば、医療リソースへの負荷や急性発症の新規患者のヘルスケアへのアクセスの制限など）を生み出します。症状が長期化している重症患者では、検査ベースのアプローチは、長期隔離の必要性についての意思決定にも役立つかもしれません。このような検査ベースのアプローチには、ウイルス負荷と中和抗体（またはそれと同等と証明された抗体）レベルの測定を含めることができます。10,11,29 このようなアプローチをさらに検証するためには、さらなる研究が必要です。

WHO will update these criteria as more information becomes available. For more information about clinical care of COVID-19 patients, see WHO’s full guidance.1

WHOは、より多くの情報が入手可能になり次第、これらの基準を更新していきます。COVID-19患者の臨床ケアについての詳細は、WHOのガイダンス全文を参照してください。

＊翻訳は現時点での暫定的な情報を元に作成されています。セカンドチェックを行っていない1次翻訳の状態です。本記事の利用については、各施設および個人の臨床医の判断と責任下で利用してください。

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WHO continues to monitor the situation closely for any changes that may affect this scientific brief. Should any factors change, WHO will issue a further update. Otherwise, this scientific brief will expire 2 years after the date of publication.

WHOは、本文書に影響を与える可能性があるあらゆる変化に対し、状況の監視を注意深く継続する。変化が生じた場合、WHO は更新版を発表する。そうでない場合、本文書は発行日から2年をもって失効とする。

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