COVID19医療翻訳チーム(covid19-jpn.com)

有志医療者による海外論文の翻訳、医療情報

Cell Reports Medicine_近年BCGの予防接種を受けた人の安全性とCOVID-19の症状

翻訳日:2020/09/03

原文:Safety and COVID-19 Symptoms in Individuals Recently Vaccinated with BCG: a Retrospective Cohort Study

近年BCGの予防接種を受けた人の安全性とCOVID-19の症状:後ろ向きコホート研究

ハイライト
近年のBCGワクチン接種は、COVID-19パンデミック時に安全です
BCGワクチン接種は、過剰炎症の症状と無関連です(引き起こしません)
BCGは、病気や過度の疲労の発生率の低下に関連している可能性があります
COVID-19の予防のためのBCGワクチン接種の無作為化試験を行うことは妥当です

概要
BacilleCalmette-Guérin(BCG)は、訓練免疫と呼ばれる自然免疫の長期の上昇を誘発し、気道感染症に対する感受性を低下させます。SARS-CoV-2感染を軽減するためのBCGワクチン接種試験が進行中ですが、強い自然免疫応答の潜在的な害について懸念が提起されています。BCGワクチン接種の安全性を調査するために、過去5年間にBCGを接種した又は接種しなかった健康なボランティアの3つのコホートで、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)と関連する症状をレトロスペクティブに評価しました。BCGワクチン接種は、オランダでのCOVID-19アウトブレイク時の症状の発生率の増加と関連していません。我々のデータは、BCGワクチン接種がCOVID-19パンデミック中の病気の発生率の低下(調整オッズ比[AOR] 0.58、p<0.05)、および過度の疲労の発生率の低下に関連している可能性があることを示唆しています。結論として、最近のBCGワクチン接種は安全であり、BCGがSARS-CoV-2感染の発生率および/または重症度を軽減するかどうかを明らかにするには、大規模なランダム化試験が必要です。

グラフィカルアブストラクト

前書き
コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)という新しいコロナウイルスによって引き起こされる呼吸器感染症です。 COVID-19は、大多数の患者の無症候性SARS-CoV-2感染または軽度の上気道感染から、少数ではあるが有意な数の患者の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)および呼吸不全を伴う重度の肺炎までさまざまです。この疾患は、2019年末に中国の武漢で最初に報告され、SARS-CoV-2は世界中に急速に広まり、2020年3月11日に世界保健機関(WHO)はコロナウイルスの発生をパンデミックと宣言しました。多くの患者は、免疫力の欠如によって起こり、医療システムに大きな負担をかけています。積極的な封じ込め対策にもかかわらず、感染症の数は多くの国で増加しており、ヨーロッパとアメリカが現在流行のホットスポットになっていますが、低所得国の症例数は次の流行期間に増加する可能性があります。

感染は今後数年間は流行し続けると予想され、検疫措置が緩和されて冬季になると定期的に発生します。予防接種は感染予防のための最も最適な方法となるでしょう。世界中で80を超えるさまざまな取り組みが疾患特異的ワクチンの開発を試みていますが、効果的なワクチンを製造するには少なくとも1.5〜2年かかる可能性があります。したがって、感染を抑えるための他の対策が緊急に必要です。

BacilleCalmette-Guérin(BCG)は、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞などの自然免疫細胞のエピジェネティック、転写、および機能的リプログラミングによって媒介される、「訓練免疫」とも呼ばれる自然免疫機構の一般的な長期上昇を誘発します。疫学研究と無作為化試験により、BCGワクチン接種は結核以外の感染症による死亡が減少することにより、乳児の全死因死亡率が低下することが示されています。ギニアビサウでは、BCGが呼吸器合胞体ウイルス感染の発生率を低下させたことを示しています。気道感染に対するBCGワクチン接種の予防効果は、インドネシアと日本の高齢者で報告されています。さらに、以前に、BCGが弱毒化黄熱ワクチンウイルスによるヒト実験的ウイルス感染のモデルでウイルスの複製とウイルス量を減らすことができることを示しました。

これらのデータに基づいて、BCGワクチン接種もSARS-CoV-2感染に対して有益な効果をもたらす可能性があると仮定されています。COVID-19に対するBCGワクチン接種の影響を評価するいくつかの臨床試験が進行中です(https://clinicaltrials.gov例:NCT04417335、NCT04328441、NCT04327206)。ただし、COVID-19の一部の患者では、BCGによって引き起こされる過剰な炎症反応によって引き起こされる可能性のある危害に関して懸念が提起されています。確かに、有害なサイトカインの産生は、集中治療を受けているCOVID-19患者のARDSと死亡につながると報告されています。BCGワクチン接種の潜在的な有害な影響に関するデータは報告されていませんが、COVID-19パンデミック時のBCGワクチン接種の直接的な安全性プロファイルを評価することは重要です。10を超える試験が異なる国で進行中または計画されているためです。したがって、最近(過去5年間)にBCGを接種されたか、またはBCGワクチンを受けなかったボランティアのCOVID-19アウトブレイク時の疾患と症状を比較しました。最近のBCGワクチン接種は、研究された集団のCOVID-19パンデミックにおいて安全であると報告し、それに基づいて、SARS-CoV-2感染の予防のためのBCGワクチン接種の大規模無作為化試験が正当化されると主張します。

結果
SARS-CoV-2パンデミックにおける近年のBCGワクチン接種の安全性を調査するために、過去5年間にBCGワクチン接種を受けたボランティア(266人のボランティア)またはBCGワクチンを受けたことがないボランティア(164人のボランティア)の3つの類似したコホートを同時にレトロスペクティブに比較しました(図1)。これらのコホートは、Human Functional Genomics Project(HFGP)(http://www.humanfunctionalgenomics.org)の一部であり、西ヨーロッパ系出身の健康なボランティアで構成されています。BCGワクチンを受けた人の大多数は、2017年4月から2018年6月の間にBCGのワクチン接種を受けました(図S1)。SARS-CoV-2が陽性であった最初の症例は2020年2月27日にオランダで検出され、その後数週間で症例数が劇的に増加し、4月の前半でCOVID-19症例のピークが報告されました。そのため、2020年2月27日から4月30日までの期間に発生したCOVID-19関連の疾患と症状に関する情報をレトロスペクティブに収集しました。これらのデータ、および最近の旅行履歴とSARS-CoV-2感染の接触を含むその他のメタデータ個人は、2つのデジタル調査によって収集されました(調査の質問の概要については、表S1を参照してください)。最初の調査では、オランダにおける流行の最初の4週間(2月27日から3月31日までの期間)の人口統計学的特徴と情報を収集しました。最初の調査を完了した参加者には2番目の調査が送信され、4月1日から4月30日までの期間について参加者に質問しました。両方の調査を完了した参加者が分析に含まれ、評価された期間内にBCGワクチン接種を受けた人は除外されました。両方の調査を完了したBCGワクチンを接種した人とコントロールのベースライン特性を表1にまとめます。2つのグループは、性別分布、BMI、および慢性基礎状態(肺疾患およびアレルギー性鼻炎を含む)が類似していました。ただし、BCGワクチン接種グループの60歳以上の人の割合は、コントロールグループと比較して低かったです(4.5%対12.8%、p<0.01)。BCGワクチン接種を受けた人の年齢の中央値の25歳(年齢範囲21〜73歳)と比較して、対照群の年齢の中央値30歳(年齢範囲23〜80歳)でした。一方、BCGワクチンを接種した人は、対照群と比較してSARS-CoV-2感染者と接触する頻度が高く(36.8%対23.8%、p<0.01)、対照群と比較して医療従事者であることが多かった(49.2%対37.2%、p<0.05)、これはBCGワクチン接種グループのSARS-CoV-2への曝露および感染のリスクが高いことを示している可能性があります。我々はこれらの違いをロジスティック回帰の統計モデルで収集しました。

図1.調査の概略図
データセットは、過去5年間に266人のボランティアがBCGワクチンを接種し、164人がBCGワクチンを接種しなかった(コントロールグループ)、430人の成人ボランティアで構成されています。2020年2月27日から4月30日までの疾患と症状に関する情報、および最近の旅行履歴とSARS-CoV-2感染者との以前の接触を含むその他のメタデータは、300BCG、500FGの参加者に送信された2つのデジタル調査およびBCGブースターコホートによって収集されました。2015年までにBCGワクチン接種を受けた参加者と、2月27日から4月30日までにBCGワクチンを受けたBCGブースターコホートの参加者は、分析から除外されました。300BCGおよび500FGコホートの人を対象に、循環免疫パラメーターを評価しました。BCG誘発訓練免疫応答は、BCGワクチン接種後3か月の末梢血単核細胞(PBMC)のex vivo刺激時のサイトカインレベルをワクチン接種前のレベルと比較することにより、300BCGコホートで評価されました。注釈:ResponseQ1 =回答調査1、2020年2月27日から3月31日までの疾患と症状に関する情報が含まれます。 ResponseQ2 =回答調査2、2020年4月1日から2020年4月30日までの疾患と症状に関する情報が含まれています。BCGワクチン接種のタイミングについては、図S1を参照してください。

表1. BCGワクチン接種を受けた人および対照のベースライン特性
BCG、BacilleCalmette-Guérinワクチン; SD、標準偏差; BMI、ボディマス指数; COPD、慢性閉塞性肺疾患; No.、数。  
カテゴリー変数には独立性のカイ二乗検定が使用されました。ウィルコクソン順位和検定が連続変数に使用されました。フィッシャーの正確検定は、基本的な条件、雇用状況、および変動する大学の学位の比較に使用されました。

BCGワクチン接種は、報告されたSARS-CoV-2関連疾患または入院を増加させない

BCGの安全性プロファイルを調査するには、まず調査結果に基づいて、BCGワクチン接種群と対照群の間でSARS-CoV-2関連疾患を比較しました。BCG群と対照群の間に、COVID-19と診断された症例の数(PCRまたは臨床症状に基づいた医師による)の差異は観察されませんでした(1.5%対1.2%、p = 1)(図2A)。重要なことに、BCGワクチンを接種した人(または対照)のいずれも入院の報告がなかったことから、BCGワクチン接種は、この集団におけるSARS-CoV-2パンデミック中の入院リスクの増加と関連しないことが示唆されました(図2B)。オランダの血清学的調査では、人口の5.5%〜10.0%が感染していることが示されています。これは、BCGグループの少なくとも14〜27人が最初のパンデミック流行中に感染したことを意味します。それにもかかわらず、入院を必要としたボランティアはいませんでした。まとめると、これらの調査結果は、近年のBCGワクチン接種が安全であり、COVID-19の増加や健康な人の集団における疾患の重症度の増加に関連していないことを再確認します。

図2. BCGワクチン接種は、COVID-19関連の症状の増加または重症度とは関連していません
(A)BCGワクチン接種群(n = 266)と対照群(n = 164)におけるCOVID-19診断陽性(臨床症状に基づいたPCR /医師による診断)が報告された参加者の割合(p =フィッシャーの正確検定p値)。
(B)BCGワクチン接種(n = 266)および対照群(n = 164)におけるSARS-CoV-2関連の入院のパーセンテージ。
(C)BCGワクチン接種(n = 266)および対照群(n = 164)における2020年2月27日から4月30日までの自己申告による病気の割合(p =カイ二乗検定p値; adjp =ロジスティック回帰調整済みp値)。
(D)BCGワクチン接種群と対照群で報告された病気の平均日数(n = 106、p =ウィルコクソン順位和検定p値)。
(E)BCGワクチン接種(n = 266)および対照群(n = 164)で症状を報告した人の割合(p =カイ二乗検定p値)。
(F)BCGワクチン接種群(n = 266)および対照群(n = 164)において、2020年2月27日から2020年4月30日の間に示された特定の症状を報告した人の割合(p =カイ二乗検定p値)。

BCGワクチン接種は、SARS-CoV-2パンデミック中の病気や症状の増加とは関連していません

評価された期間中、オランダの検査方針は、脆弱なグループの世話をする医療従事者に焦点を合わせました。これは、SARS-CoV-2感染の結果として気分が悪くなったり症状を経験したりしたが、ヘルスケアで働いていなかった人は、検査を受ける可能性が低く、すべて医師が診察していなかったことを意味します。その結果、オランダでのCOVID-19の実際の症例数は、記録された症例数よりも多くなっています。さらに、コロナウイルスはオランダ全体に均等に広がっていないため、COVID-19の症例数は地域ごとに大きく異なります。この研究に参加した人の大多数は、オランダのCOVID-19の発生の震源地である北ブラバント州の居住者か、北ブラバント州と国境を接する州のヘルダーラントに住んでいます。これらの地域は、国内でCOVID-19に登録されている症例数とCOVID-19関連の病院への入院数が最も多い上位州の1つです(図S2)。これらの理由により、私たちのコホートのかなりの数の参加者がCOVID-19について検査されなかった可能性がありますが、SARS-CoV-2感染の結果として症状が発生しました。BCGワクチン接種の安全性を評価するために、次に、BCGワクチンを接種した人と対照における2020年2月27日から4月30日までの期間における自己申告による病気と症状の潜在的な違いを評価しました。病気とは、仕事を欠席したり、家の外での活動を妨げたりする病気と定義されました。交絡因子を調整せずに、BCGワクチンを接種した人の自己申告による病気の発生率は増加しませんでした。どちらかといえば、BCGワクチンを接種したグループでは、コントロールグループと比較して、病気の発生率が有意に低いように見えました(20.7%対31.1%、粗オッズ比0.58、p <0.05)(図2C)。病気の平均日数に有意差は観察されませんでした(3.8日対5.5日;コントロールグループ、p = 0.16)(図2D)。ただし、年齢、慢性疾患、SARS-CoV-2陽性症例への曝露など、SARS-CoV-2感染に関連するさまざまな危険因子が報告されています。BCGワクチン接種状況と自己申告による病気の相関に影響を与える可能性のある共変量を説明するために、出力変数「自己申告による疾病」と予測変数としてBCGワクチン接種、年齢、基礎となる慢性状態(なしvs 1つ以上)、医療業務(はい又はいいえ)、感染者との接触(はい又はいいえ)、および2020年1月1日から3月31日までの海外旅行(はい又はいいえ)を用いて、ロジスティックモデルを作成した。ロジスティックモデルの適合は適切で(p = 0.21、図S3)、BCGワクチン接種の調整オッズ比(AOR)が0.58(p <0.05)であることが明らかになり、コントロールと比較してBCGワクチン接種を受けた人の病気が少ないという以前の観察結果を裏付けました。

報告された病気の発生率と同様に、交絡因子を調整した後、BCGワクチン接種群では、対照群と比較して少なくとも1つの症状の報告率が有意に低かった(AOR 0.65、p <0.05、モデルフィットp = 0.79)(図2EおよびS3)。最も一般的に報告されている症状は、鼻漏と喉の痛みであり、その後に咳と頭痛が続きました(図2F)。発熱、咳、喉の痛み、息切れ、頭痛、筋肉痛など、報告されているさまざまなCOVID-19関連症状の発生率は、BCGワクチン接種グループと対照グループの間で有意差はありませんでした。ただし、COVID-19の一般的な症状である過度の疲労の発生率は、BCGワクチン接種群では対照群の半分未満でした(8.3%対18.9%、AOR 0.37、p <0.01、モデルフィットp = 0.26)。まとめると、BCGワクチンを接種したグループでは、病気と過度の疲労が少なく、COVID-19パンデミック時にBCGワクチン接種が安全であることを示しています。

SARS-CoV-2パンデミック時の自己申告による病気と症状の循環免疫パラメーターとの関連性

ベースラインの免疫状態の変動が自己申告による病気の発生率と相関しているかどうかを調べるために、病気の人と病気ではなかった人の循環サイトカインであるインターロイキン(IL)-6、IL-8、IL-10、およびIL-18の濃度を比較しました。測定は、参加時に得られた500FGコホートおよび300BCGコホートの人の血漿に対して行われました(2013/2014 500FG、2017/2018 300BCG、n = 392)。 IL-6、IL-8、IL-10、およびIL-18の同様の濃度が2つのグループ間で観察されました(図3A)。これらの所見と一致して、どの症状でも循環サイトカインに違いは観察されませんでした(図3BおよびS4)。

図3. SARS-CoV-2パンデミック時の自己申告による病気と症状は、循環している免疫パラメータと相関していません
IL-6、IL-8、IL-10、およびIL-18の循環濃度は、BCGワクチン接種前に評価され、正規化され、正規化されたタンパク質発現値としてlog2スケールで測定されました。自己申告による病気(A)または症状(B)と循環免疫パラメーターの違いを評価しました(n = 392; p =ウィルコクソン順位和検定p値)。ボックスはデータの中央の50%を表し、中央値の中心線があり、ボックスを延長する線は中央値を比較するための95%の信頼区間を大まかに表し、外れ値は個別の点として表示されます。

訓練免疫に対するBCG応答性は、COVID-19パンデミック中の病気や症状と関連していません

以前の研究は、訓練免疫に関連する長期にわたり強化されたサイトカイン産生能力の誘導を通じてBCGがウイルス感染から防御する可能性があることを示しました。しかし、訓練免疫応答を構築する能力には大きな個人差があり、これは宿主因子(遺伝的および非遺伝的)および微生物に関連する因子によって引き起こされる可能性があります。結果として、訓練免疫応答の大きさの違いは、BCGワクチン接種の標的外防御効果に影響を与える可能性があります。強い免疫記憶反応を示す人と訓練免疫反応が低い人との間のCOVID-19アウトブレイク時の病気と症状の発生率の潜在的な違いを評価するために、300BCGコホートでBCGワクチン接種を受けた人の免疫記憶反応の変動を調査しました。参加者の末梢血単核細胞(PBMC)は、結核菌(結核菌またはMtb)H37Rv(特定の刺激)または黄色ブドウ球菌(黄色ブドウ球菌)(異種刺激)でex vivoで刺激され、BCGワクチン接種の3か月前と3か月後に刺激されました。サイトカイン産生は、24時間(IL-6および腫瘍壊死因子アルファ[TNF-α])および7日間(インターフェロン[IFN]-γ)上清で測定されました。訓練免疫(自然免疫記憶)応答の大きさは、BCGワクチン接種後3か月のサイトカイン産生(IL-6およびTNF-α)の倍率変化により、ワクチン接種前のレベルと比較して評価されました。特異的(適応的)免疫記憶応答は、結核菌による刺激によるIFN-γ産生の倍数変化によって評価されました。以前の研究と一致して、BCGワクチン接種時のサイトカイン産生の大幅な増加と、BCGによる免疫記憶応答の誘導における個人間の高度な変動が観察されました(図4A)。注目すべきことに、年齢は、訓練免疫応答の誘導との相関関係を示しませんでした。これは、高齢者における持続した訓練免疫応答を示しています(図S5)。

図4. SARS-CoV-2パンデミック時のBCG誘発免疫記憶と自己申告による病気と症状の関連性
(A)免疫記憶応答の個体間変動。訓練免疫は、ex vivoでの黄色ブドウ球菌誘発TNF-α(n = 195)と黄色ブドウ球菌および結核菌(Mtb)誘発IL-6(n = 195およびn = 193、それぞれ)ワクチン接種前のレベルと比較したBCGワクチン接種後3ヶ月のサイトカイン産生。適応免疫記憶応答は、Mtb誘発IFN-γ産生の倍数変化によって評価されました(n = 189)。サイトカイン産生の倍数変化は箱ひげ図に示され、赤い線は非応答者/応答者のカットオフを示します(訓練免疫では1.2、適応免疫では1.5)。ボックスはデータの中央の50%を表し、中央値の中心線があり、ボックスを延長する線は中央値を比較するための95%信頼区間を大まかに表し、外れ値は個別の点として表示されます。
(B–D)1.2以上の倍率変化を持つ人は応答者と見なされ、1.2より小さい倍率変化を持つ人は非応答者と見なされました。非応答者と病気を報告した応答者の割合(B;黄色ブドウ球菌誘発IL-6、非応答者、n = 128;応答者、n = 67、Mtb誘発IL-6、非応答者、n = 112 ;応答者、n = 70)、黄色ブドウ球菌誘発TNF-α、非応答者、n = 94; 応答者、n = 101)または任意の症状(C;黄色ブドウ球菌誘発IL-6、非応答者、n = 128; 応答者、n = 67)、Mtb誘発IL-6、非応答者、n = 112 ; 応答者、n = 70)が表示されます(p =カイ二乗検定のp値)。 (D)黄色ブドウ球菌によって誘発されたIL-6サイトカインの変化の割合は、非応答者と特定の症状を報告した応答者(非応答者、n = 128、応答者、n = 67、p =フィッシャーの正確確率検定p値)。
(E–G)Mtb誘発IFN-γサイトカインの倍率変化の非応答者および病気(E)または症状(F)を報告した応答者の割合(非応答者、n = 93;応答者、n = 96; p =カイ2乗検定 p値)。 (G)Mtb誘発IFN-γサイトカインの倍率変化の非応答者と特定の症状を報告した応答者の割合(非応答者、n = 93;応答者、n = 96; p =フィッシャーの正確確率検定p値)。

BCGワクチン接種後に訓練免疫応答を構築する能力が、最近の自己申告による病気と症状に関連しているかどうかを評価するために、個人を応答者に分けました(倍率変化≥1.2に基づいて、黄色ブドウ球菌誘発IL-6、n = 67 ; Mtb誘発IL-6、n = 81;および黄色ブドウ球菌誘発TNF-α、n = 101)および非応答者(倍率変化<1.2; 黄色ブドウ球菌誘発IL-6、n = 128; Mtb -誘発性IL-6、n = 112;および黄色ブドウ球菌誘発性TNF-α、n = 94)。自己申告による病気の発生率(図4B)と症状の発生率(図4C、4D、およびS6)は、応答者と非応答者の間で有意差はなく、強い訓練免疫プロファイルがCOVID-19パンデミック時の病気または症状の重症度の増加と関連していないことを示しています。

訓練免疫応答との相関は別として、特定の(適応)免疫記憶応答、病気、および症状の相関は、同様に個人を応答者に分割することによって決定されました(倍率変化≥1.5に基づいて、Mtb誘発IFN-γ、n = 96)および非応答者(倍率変化<1.5; Mtb誘発IFN-γ、n = 93)。以前の調査結果と同様に、特定の免疫記憶応答が強い人と応答が弱い人の間で、病気の発生率(図4E)または報告された症状(図4Fおよび4G)に違いは見られませんでした。これらのデータは、BCG誘発性の強い免疫記憶応答を示す人は、弱い反応を示す人と比較して、病気や症状の増加を示さないことをまとめて示唆しており、BCGワクチン接種時の強い免疫記憶プロファイルを示す人のサブグループでは、BCGワクチン接種も安全であると考えられることを示唆しています。

最後に、オランダでのCOVID-19アウトブレイクの最初の4週間(2月27日から3月31日までの期間)を表す最初のデジタル調査の結果に基づいて、BCGの安全性プロファイルを評価しました。合計で、526人が最初の調査に回答しました。2015年までにBCGワクチンを受けた20人の人を除外した後、データセットはBCGワクチンを接種した309人とコントロール197人で構成されました。2月27日から4月30日までの期間に分析されたデータと同様に、BCGワクチン接種は、オランダでのCOVID-19パンデミックの最初の4週間における疾患の増加または症状の重症度とは関連していませんでした(図5)。

図5.オランダでのCOVID-19アウトブレイクの最初の4週間について分析された主な結果の要約
(A)BCGワクチン接種群(n = 309)および対照群(n = 197)でCOVID-19陽性と診断された参加者の割合(p =フィッシャーの正確確率検定p値)。
(B)BCGワクチン接種(n = 309)および対照群(n = 197)における2020年2月27日から3月31日までの自己申告による病気の割合(p =カイ二乗検定p値; adjp =ロジスティック回帰調整済みp値)。
(C)BCGワクチン接種群と対照群で報告された病気の平均日数(n = 102; p =ウィルコクソン順位和検定p値)。
(D)BCGワクチン接種群と対照群で何らかの症状を報告した個人の割合(n = 506; p =カイ二乗検定p値)。 (EおよびF)訓練された免疫は、エクスビボでの黄色ブドウ球菌誘発TNF-α(n = 208)および黄色ブドウ球菌および結核菌(Mtb)誘発IL-6(n = 208)の倍率変化によって評価されましたおよびn = 206、それぞれ)ワクチン接種前のレベルと比較した、BCGワクチン接種の3か月後のサイトカイン産生。倍率変化が1.2以上の個人は応答者と見なされ、倍率変化が1.2未満の個人は非応答者と見なされました。非応答者(黄色ブドウ球菌誘発TNF-α、n = 98、黄色ブドウ球菌誘発IL-6、n = 133、Mtb誘発IL-6、n = 119)と応答者(黄色ブドウ球菌-誘発TNF-α、n = 110;黄色ブドウ球菌誘発IL-6、n = 75; Mtb誘発IL-6、n = 87)病気(E)または症状(F)を報告した(p =カイ二乗検定p値)。

討論
本研究では、最近のBCGワクチン接種がCOVID-19パンデミック時に安全であるかどうかを調査し、リスクのある集団での大規模な臨床試験で調査した場合、重大なリスクは生じませんでした。SARS-CoV-2感染に対するBCGワクチン接種を使用した予防的アプローチは、他の感染に対するBCGの有益なオフターゲット効果が知られているため、最近提案されました。重要なことに、しかし、圧倒的な炎症反応がCOVID-19の一部の患者の重症度と死亡率に寄与すると述べられており、自然免疫応答を増強することによりBCGワクチン接種が有害な影響を与える可能性があるという懸念を引き起こしました。この研究では、最近のBCGワクチン接種がCOVID-19パンデミック時の疾患の増加または症状の重症度と関連していないことを示しています。どちらかといえば、BCGワクチン接種は、COVID-19パンデミック中の病気の発生率の低下、および過度の疲労の発生率の低下に関連している可能性がありますが、これらのデータは、調査のプロスペクティブな性質を考慮して注意して解釈する必要があります。

さまざまな臨床試験により、BCGワクチン接種はすべての原因の新生児死亡率を強く減少させることが示されています。この効果は、無関係な感染因子に対する予防が原因であると思われ、気道感染症と新生児敗血症の症例が減少します。これらの臨床試験は実験的研究によって補完されます:Spencerらは、BCGワクチンが新生児マウスを用いた管理されたマウスモデルの単純ヘルペスウイルス2型からも予防される一方で、BCGがマウスのインフルエンザAウイルスのウイルス力価をマクロファージに依存する効果で低下させることを示しました。単球と骨髄中のその前駆体のエピジェネティックおよび機能的な再プログラミングが、サイトカイン産生能と抗菌活性の増加につながることを実証しました。これは、訓練免疫と呼ばれています。その後、BCGによって誘発された訓練免疫は、ヒトにおける制御された実験的ウイルス感染のモデルで予防効果を示しました。

これらのデータは、BCGワクチン接種がSARS-CoV-2の感染に対しても役立つ可能性があるという仮説を導き、いくつかの大規模な臨床試験が現在進行中です。疫学研究は、小児BCGワクチン接種プログラムの国で感染率と死亡率のより低い割合を報告することにより、この仮説を支持しているようです;ただし、これらの研究はバイアスが発生しやすく、重症のCOVID-19のリスクに対するBCGの長期的な影響のみを扱います。BCGに即時の予防効果があるかどうかを実証するには、前向き臨床試験が必要です。コンセプトの魅力にもかかわらず、COVID-19に対する予防のためのBCG試験の提案は、強化されたサイトカイン反応が一部の患者に有害な影響をもたらすかもしれないという懸念も提起しました。 COVID-19患者の主な臨床的合併症は、局所過炎症と急性呼吸窮迫症候群(ARDS)による呼吸不全です。確かに、最近の研究では、重症のSARS-CoV-2感染患者の全身性炎症反応の増加が主張されています。ICUの入院を必要としない患者と比較すると、集中治療室(ICU)のCOVID-19患者では、IL-6、TNF-α、MCP1、MIP1α、IP10などの炎症性サイトカインの濃度が増加します。全身性炎症は、Dダイマーと肺の局所的な活動性CCR6 + Th17 + T細胞によって評価される内皮機能障害と関連しています。抗IL-6R抗体の投与またはIL-1Rアンタゴニスト(アナキンラ)は、COVID-19と過炎症の患者では有益な効果があるようです。これらの観察では、非常に大規模な臨床試験が開始される前に、COVID-19感染に関連してBCGワクチン接種の安全性を注意深く評価する必要があります。

過去5年間にBCGワクチンを接種したかどうかにかかわらず、COVID-19の発生と重症度を比較することにより、COVID-19パンデミック時のBCGワクチン接種の安全性プロファイルの重要な側面に取り組みました。BCGワクチン接種は、COVID-19アウトブレイク中の疾患の発生率または症状の重症度の増加とは関連していませんでした。オランダの血清学的データによると、人口の5.5%〜10.0%が感染しています。さらに、ナイメーヘンはオランダのパンデミックの震源地の非常に近くに位置しているため、これらのパーセンテージは調査対象の人口の方が高くなる可能性があります。これは、BCG群の少なくとも14〜27人、おそらくそれ以上の人が最初のパンデミック流行中に感染したことを意味します。これらの人のいずれも入院を必要としなかったという事実は、BCGワクチン接種の安全性に対する強い議論です。どちらかと言えば、私たちのデータは、BCGワクチン接種がCOVID-19パンデミック中の病気の発生率の低下、および重度の疲労の発生率の低下に関連している可能性があることを示唆しています。BCGワクチン接種による病気の有意な減少は、気道感染症の減少を報告した子ども達、および成人における以前の研究と一致しています。

BCGワクチン接種の有害な影響の欠如は完全に予想外ではありません。BCGを接種された健常者では、訓練免疫によって生来の抗菌メカニズムが強化されるため、ウイルス血症の減少、ウイルスの排除の加速、その後の炎症の減少、症状の減少、回復の早さをもたらす可能性があります。この一連の出来事は、実際に、黄熱ワクチンによる実験的感染のモデルでも記録され、BCGワクチン接種によりウイルス量と全身性炎症が減少しました。対照的に、リスクのある一部の個人(たとえば、高齢者)の初期の不完全な抗ウイルス反応は、高ウイルス血症、有害な全身性炎症、および重症疾患につながる可能性があります。これらの理論的考察が実際の臨床データによって裏付けられていることを観察することは心強いことです。

結論として、本研究では、BCGワクチン接種が安全であり、COVID-19による罹患率の増加につながらないことを示しています。SARS-CoV-2感染による罹患率と死亡率に対するBCGワクチン接種の影響を研究する前向き無作為化臨床試験は、BCVワクチン接種がCOVID-19に対して推奨される前に緊急に必要とされます。重要なのは、BCG非特異的効果のパズルの2つの不可欠な追加の部分が、私たちのグループによる補完的な研究によって提供されていることです:1つの研究は、サハラ以南の国の高齢者(Berendsenら及びMGN、未発表データ)におけるBCG再ワクチン接種による訓練免疫の誘導を示していますが、高齢者集団のギリシャでの無作為化臨床試験では、呼吸器感染症の80%減少と、感染症の発生率が大幅に低くなっています。(EJG-Bら及びMGN未発表データ)。これらのすべての研究に基づいて、訓練免疫の誘導を、出現する危険な病原体に対する重要なツールとして想定することができます:BCG(または訓練免疫を誘導する他の刺激)は迅速に検査され、最終的にはパンデミックの初めに使用され、病原体特異的ワクチンの開発に必要な1-2年の期間を埋めます。実際に、特定のワクチンが必要であり、COVID-19の長期的な解決策を提供することが期待されます。実際、特定のワクチンが必要であり、COVID-19の長期的な解決策を提供することが期待されます。これは、BCGによる訓練免疫の誘導による防御が、最近の疫学研究でも示唆されているように比較的短い(2〜3年間)可能性が高いためです。この概念は現時点で特に力を発揮します。SARS-CoV2を抑制し、世界の人口の半分を検疫下に置くパンデミックを制限する戦略を開発することが急務であるからです。

研究の限界
調査結果の解釈には注意が必要です。制限には、比較的小規模な2つのボランティアグループでの調査のレトロスペクティブな性質、および選択バイアスの可能性が含まれます。さらに、微生物学的診断は個人の大部分に欠けていました、そして、我々はCOVID-19に関係のない病気と症状を捕らえたかもしれません。これらの理由により、この研究のデータは、BCVワクチン接種がCOVID-19の発生中に安全であることを示していますが、SARS-CoV-2感染に対するBCGの潜在的な有益な効果に関する結論を許容していません。BCGが特にCOVID-19に対して予防効果を持っているかどうかは、将来の無作為化臨床試験で調査する必要があります。

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