掲載日：2020/03 /21
翻訳日：2020/04/10
原文：Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease
図2. COVID19の症状
図3. 心筋障害のメカニズム仮説
抄録
COVID-19 は、ほぼ170の国/地域と世界で285,000人以上の患者に影響を与える世界的なパンデミックとなっています。 COVID-19 は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を介して細胞に侵入する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が原因で発生します。 COVID-19 の患者の中で、心血管疾患の有病率が高く、患者の7％以上が感染症による心筋障害を患っています（重病の22％）。 ACE2 が感染の窓口として機能していますがず、ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬の役割については今だ十分にわかっていません。COVID-19 は、心臓移植に問題をもたらし、ドナーの選択、免疫抑制、および移植後の管理に影響を与えます。 幸いなことにいくつかの有望な治療法に関して、COVID-19の治療と予防の両方を目的とした活発な調査が行われています。
背景
コロナウイルス病2019（COVID-19）は世界的なパンデミックとなっています。 3月21日の時点で、2020年に感染した患者は世界の167の国と地域に存在し、世界中で285,000を超える症例が発生し、12,000人が死亡しました。1 発生源は中国でしたが、中国以外の症例数はすでに中国の症例数を上回っています。 2020年3月15日現在、患者数は指数関数的に増加しており、イタリアの死亡者数は中国を上回っています。 COVID-19は、様々な段階で心血管系に作用し、基礎となる心血管状態の患者の罹患率を高め、心筋の損傷と機能障害を引き起こします。 COVID-19 は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARSCoV-2）が原因で発生します。この新しい一本鎖エンベロープRNAウイルスは、7番目に発見されたヒトコロナウイルスです。 SARS-CoV-2は、風邪を引き起こすことが知られている他のコロナウイルス（229E、OC43、NL63、およびHKU1）とは異なりますが、2002年より発生したSARSを引き起こした人畜共通重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）2、および2012年より発生したMERSを引き起こす中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）に類似しています。3 SARS-CoV-2 は、他の多くのコロナウイルスと同様に、コウモリに由来すると考えられています。4 SARS および MERS と同様に SARS-CoV-2 はコウモリから中間宿主（おそらく91％のヌクレオチドを共有するマレーセンザンコウ 訳注：アルマジロみたいな見た目の動物）に移動し、次にヒトに移動したと考えられています。5
SARS-CoV-2 感染は、膜貫通プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）によるスパイクプロテインの活性化に続き、ウイルス表面スパイクタンパク質がヒトアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体への結合することによって引き起こされます。6 肺（主にII型肺胞細胞7）で発現するACE2が、ウイルスの主な侵入源のようです。 ACE2は心臓でも高発現しており、高血圧症、うっ血性心不全（CHF）、アテローム性動脈硬化などのレニン-アンジオテンシン系の過剰な活性化を伴う状態でのアンジオテンシンIIの影響を打ち消します。
臨床兆候
SARS-CoV-2は、主に呼吸器の飛沫を介して拡散しますが、エアロゾル化したり、便中からも検出されます。症候性患者のみでなく、無症候性患者からも感染する可能性があり、二次感染率は0.5〜5％です。10、11 SARS-CoV-2 はエアロゾル化された状態で最大3時間、段ボールで最大24時間、またプラスチックまたはステンレス鋼では最大3日安定であることが実証されています。12 潜伏期間の中央値は4〜5日で、97.5％が暴露から11.5日以内に発症します。13、14 初期の報告によると、最も一般的な症状は他の多くのウイルス性症候群でも多く認められる発熱（88％）と乾いた咳（67.7％）です（図）。鼻漏（4.8％）と胃腸症状（下痢4-14％、吐き気/嘔吐5％）は頻度が比較的少ないようです。 11 中国からの報告では、大多数（81％）の症例では症状が軽度（肺炎はあっても軽度）を示したことを示しています。より重症な患者のうち、14％が重篤な症状（呼吸困難、呼吸数≥30/ min、血中酸素飽和度≤93％、吸気酸素対動脈酸素分圧比<300、および/または肺の50%以上の浸潤影を24〜48時間以内に％）を示し、5％は命に関わる状態（呼吸不全、敗血症性ショック、および/または多臓器不全または不全）を呈しました。9
図2. COVID19の症状(上に掲載)
症例の致死率（死亡数/診断された患者の数）は、世界中で大きく異なっています。中国からの最初の報告では致死率は2.3％であり15、その後の報告では症状を発症した後に死亡する確率は1.4％16と低くなっています。これらの数値はインフルエンザ（0.1％）、MERS（34％）、およびSARS（10％）とは大きく事なります。17 2020年3月21日時点のデータに基づくと、致死率は国によって大きく異なり、中国4.0％（81,304症例）、イタリア8.6％（47,021症例）、イラン7.5％（20,610症例） 、スペイン5.4％（25,374症例）、韓国1.2％（8,779症例）、ドイツ0.3％（21,828症例）、および米国1.3％（22,043症例）でした。1 致死率は年齢の上昇とともにも急速に上昇します。 致死率は50歳未満の場合は1％未満であり、50歳の場合は1.3％、60歳の場合は3.6％、7歳以上の場合は8％、8歳以上の場合は14.8％に上昇します。15 同様に、致死率は疾患重症度とともに増加します。中国のコホートにおいて、先の分類における軽度な症状、重篤な症状を呈する患者に死亡は認められませんでしたが、命に関わる状態（呼吸不全、敗血症性ショック、および/または多臓器不全または不全）であった場合の致死率は49％でした。さらに、併存症のない患者においては致死率が0.9％でしたが、併存疾患をもつ患者の致死率は大幅に増加します。心血管疾患を併存する場合は10.5％。糖尿病では7.3％ COPDでは6.3％; 高血圧の場合は6％でした。15
心血管疾患症例におけるCOVID-19
心血管疾患は、以前のSARSおよびMERS患者における一般的な併存疾患でした。 SARSでは、糖尿病と心血管疾患の有病率はそれぞれ11％と8％であり、いずれかの併存症の存在により死亡のリスクが12倍に増加しました。2、18 糖尿病と高血圧は、MERSの症例の約50％に認められ、心血管疾患は30%に認められました。19心血管疾患の併存が高頻度であることはCOVID-19にも当てはまり、特により重症の症例において顕著です。中国武漢の191人の患者のコホートでは、何かしらの併存疾患はは48％（非生存者の67％）に存在し、高血圧は30％（亡くなられた方の48％）、糖尿病は19％（亡くなられた方の31％）、心血管病は8％（亡くなられた方の13％）に認められました。20 COVID-19の入院患者138人のコホートでも併存疾患が多くみられ（全体で46％、ICUを必要とする患者では72％）、高血圧は31％（ICUを必要とする患者では58％）、 心血管病 は15％（ICUを必要とする患者の25％）、糖尿病は10％（ICUを必要とする患者の22％）にみられました。21 COVID-19の1,099人の患者の外来および入院コホートの分析では、24％に併存症（挿管または死亡の患者の58％）が見られ、高血圧は15％（挿管または死亡の患者の36％）、糖尿病は7.4％（挿管または死亡の患者の27％）、および冠動脈疾患は2.5％ （挿管または死亡した患者の9％）に認めました。13 中国国家保健委員会（NHC）のデータでは、COVID-19と診断された患者の35％が高血圧を有し、17％が冠動脈疾患をもっていました。22 最後に、最近の46,248人の感染患者を含む中国の8つの研究のメタアナリシスでは、最も一般的な併存症は高血圧（17±7％、95％CI 14 – 22％）および糖尿病（8±6％、95％CI 6 – 11％）、続いて心血管疾患（5±4％、95％CI 4 – 7％）でした。23 これらの関連は現時点では不明ですが、心血管病が進行している人は高齢であること、免疫系機能障害、ACE2レベルの上昇、何かしらの心血管病患者におけるCOVID-19に対する素因などがその機序として考えられています。
COVID-19と心筋障害
COVID-19と心筋障害（心筋障害心筋バイオマーカーの上昇）は、中国の初期の症例で認められました。 前述の武漢のCOVID-19で入院した138人の患者の研究では、心筋障害（高感度トロポニンI [hs-cTnI]または新しいECGまたは心エコー異常の上昇）が患者全体の7.2％に、ICU入院患者の22％に認められました。21 中国のNHCからの報告によると、心血管病既往のない患者のほぼ12％が、入院中にトロポニン上昇または心停止を呈しました。22 特に、hs-cTnIの上昇は、生存者では1%にしか認めず、死亡者では46%に認めました。20
図3. 心筋障害のメカニズム仮説 (上に掲載)
初期の報告では、COVID-19による心筋損傷には2つのパターンがあることが示されています。ある研究では、発症から4日後のhs-cTnIレベルの中央値が死亡した患者ではで8.8 pg / mLであったのに対し、生存者では2.5 pg / mLであった。フォローアップ中、生存者間のhs-cTnIの中央値は有意に変化しませんでしたが（2.5〜4.4 pg / mL）、一方で死亡した患者では7日目に24.7 pg / mL、13日目に55.7 pg / mLに上昇し、19日目に134.5 pg / mL、22日目には290.6 pg / mLに達しました。20発症から死亡までの期間の中央値は18.5日（四分位区間 15〜20日）でした。 hs-cTnIは、他の炎症性バイオマーカー（Dダイマー、フェリチン、インターロイキン-6 [IL-6]、乳酸脱水素酵素）とともに上昇することが見られ、そのようなときはこれが孤立した心筋障害というよりむしろサイトカインストームまたは二次性血球貪食性リンパ組織球症を反映している可能性を高めます。対照的に主に心臓症状を呈する患者は、ウイルス性心筋炎またはストレス心筋症などの異なるパターンを示します。たとえば、心電図で胸痛とST上昇が見られたが冠動脈閉塞が認められなかった男性が最近報告されており、本症例の心エコー図は、左心室機能不全（駆出率27％、左室拡張末期径 5.8cm）および心臓バイオマーカーの上昇（トロポニンT > 10 ng / mL、NT-proBNP > 21,000 pg / mL）を示しました。24 免疫グロブリンとステロイドの静脈内投与を含む治療アプローチの後、駆出率と心臓バイオマーカーは3週間以内に正常化しました。中国からの別の報告では、過去の心疾患既往歴のない63歳の男性が、重度の呼吸器症状と左心室の拡大（左室拡張末期径 6.1 cm）と左心室機能の低下（駆出率32％）を伴う劇症心筋炎を呈しました。患者はトロポニン-I（> 11 ng / mL）とNT-proBNP（> 22,000 pg / ml）の上昇を示しました。重度の心原性ショックにより、患者はECMO、静脈内免疫グロブリン、ステロイド、抗ウイルス療法および腎代替療法で治療されました。患者は最終的に2週間以内に心室機能の回復を示しました。 26、27 同様に中国のNHCからの報告は、典型的な熱や咳ではなく、動悸や胸痛を呈するサブセットを紹介しています。22 劇症心筋炎および深刻な心原性ショックの発生率は低く、回復率と治療方法はまだ明らかにされていません。
COVID-19における心臓の関与の正確なメカニズムは調査中です。 可能性のひとつとして、ACE2を介した直接的な心筋の関与が考えられています。 マウスモデルは、 SARS-CoV によるACE2依存性心筋感染も引き起こしました。28 トロントでSARSが発生した際、検死症例の心臓の35％でSARS-CoVウイルスRNAが検出されました。COVID-19に関連する他の心臓関与のメカニズムには、Tヘルパー細胞のサブタイプ間の不均衡な反応によって媒介されるサイトカインストーム20、および低酸素症が過剰な細胞内カルシウムを誘導して心筋細胞のアポトーシスを引き起こすことが含まれます。22
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEi）とアンジオテンシン受容体遮断薬の役割
ACE2は、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン1-7に変換するACEのホモログであり、レニンアンジオテンシンシステムによって媒介される血管収縮を減少させます。 ACE阻害薬とARBは心血管障害（高血圧、冠動脈疾患、うっ血性心不全、糖尿病）でよく使用されます。これらの薬剤がACE2レベルを増加させる 30-32 かさせない 33-36 かはいまだ議論の余地が残ります。 SARS-CoV-2の細胞への侵入はACE2に依存しますが、ACE2は急性肺損傷に対して保護的な作用がある様です。マウスモデルでは、SARS-CoVスパイクタンパク質のACE2への結合がACE2のダウンレギュレーションを引き起こし、アンギオテンシンIIが増加し、最終的に肺血管透過性が増加し、肺水腫を誘発し、肺機能を低下させました。ただし、組換えACE2 37 とロサルタン 38 による治療は、肺の損傷の程度を軽減しました。これに基づいて、ロサルタンは、COVID-19 39、40の入院患者と外来患者の両方の間での肺損傷の潜在的な緩和について研究されています。潜在的な利益または害について現在確証的なエビデンスはないため、COVID-19とは無関係に臨床的根拠に基づいて行われました。
図4. SARS-CoV-2 binds to the ACE2 receptor following activation of the spike protein by TMPRSS2
COVID-19における心臓移植
以前のコロナウイルス流行（SARSおよびMERS）の際、移植患者は一般集団と同様の症状を示しました。41、42 現在のパンデミックでは、中国湖北省からの2人の心臓移植レシピエントの臨床経過が報告されています。両者とも発熱を示し、血液所見およびCT所見（末梢分布に両側のすりガラス状陰影）も一般の免疫抑制されていない患者と同様でした。 1人は比較的軽傷で、もう1人は酸素補給および入院が必要でしたが、どちらも抗生物質と抗ウイルス薬で治療され生存退院しました（重症の方はメチルプレドニゾロン、IVIG、免疫抑制の中止も必要であった）。43 中国の武漢で心臓移植レシピエント87人を対象とした調査では、定期的な予防策が講じられた場合、SARS-CoV-2による感染のリスクが通常より高いわけではありませんでした。これは良い報告ですが、より大きな集団で確認する必要があります。さらに、移植された患者が非免疫抑制集団と比較して、COVID-19に罹患した場合に重症度または改善までの期間が通常と異なるかはわかっていません。
現在発生しているパンデミックの中で、入院によるCOVID-19への曝露のリスクと高レベルの免疫抑制による易感染性の懸念から、心臓移植を引き続き提供するかどうかという問題が生じています。現時点ではレシピエントがSARS-CoV-2検査陽性でなく、過去2〜4週間にCOVID-19への曝露または症状がない場合、免疫抑制を変更せずに心臓移植を継続するが推奨されています。45、46既知または疑わしいCOVID-19陽性ドナーを回避することも推奨されています。ドナーがCOVID-19陽性であった場合、PCRによるCOVID-19陰性が少なくとも14日間必要です（潜伏期間が5日程度で症状は11.5日以内に発現するため）。 14、47 COVID-19の有病率が増加しており、また無症候性感染もありうる状況で、特にドナーが検査を受けられない場合、この決定は難しいものとなることは明らかです。現在までの非常に限られたデータに基づいてCOVID-19を発症した移植レシピエントの推奨される管理は、代謝拮抗物質（ミコフェノール酸またはアザチオプリン）の減少を伴う軽度のCOVID19の免疫抑制の支持療法と継続、および疾患の重症度と薬物の手に入りやすさに基づくさらなる治療です。45 特に、プロテアーゼ阻害剤はカルシニューリン阻害剤の濃度を上昇させ治療薬としての可能性があります。
治療
現時点では、COVID-19に対する最良の戦略は予防です。 SARS-CoV-2に対するワクチンとモノクローナル抗体が開発中ですが、臨床的に承認された薬物をSARS-CoV-2細胞への浸潤およびRNA複製を標的とするとして転用する多くの調査的な治療戦略も試す価値があるかもしれません。組換えヒトACE2（APN01）は2010年に開発され、ウイルスを中和し、急性肺損傷から保護する可能性があります。急性呼吸窮迫症候群の第II相試験で安全性が示され、アンジオテンシンIIとIL-6の両方のレベルを低下させることが示されており48 、現在、中国で深刻なCOVID-19に対して検証されています。慢性膵炎や術後逆流性食道炎などの適応症として日本で承認されているセリンプロテアーゼ阻害剤カモスタットメシル酸塩は、TMPRSS2活性を遮断し、細胞へのSARS-CoVの侵入を阻害することが示されています。49 この忍容性の高い治療法は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の活性化を防ぎ、それにより細胞の侵入を防ぎ、感染を制御します。
レムデシビルはヌクレオチドアナログとして作用することによりRNA複製を妨害する広域スペクトルの抗ウイルス薬です。50 元々はエボラ出血熱を治療するために開発されましたが、SARSCoV-2に対するin vitro活性と霊長類のMERS-CoVにおける疾患の重症度の予防と軽減の両方が実証されています。51、52 以前の試験では安全性が示されており、現在中国および米国において臨床試験が行われいます。55 – 56 クロロキン（抗マラリア薬）およびヒドロキシクロロキン（関節リウマチまたは全身性エリテマトーデス治療）は、リウマチ性関節炎の治療と同様の濃度で、試験管内でSARS-CoV-2細胞の侵入を阻止します（クロロキンの場合は1日2回500 mg、ローディングの場合は1日2回600 mg、その後ヒドロキシクロロキンの場合は1日400〜600 mg）。52、57-60 これらの薬剤による試験が進行中です。速報では、肺炎の重症度の低下、入院期間の短縮、ウイルス除去の早期化などのCOVID-19の臨床的有用性を示唆しています。61
HIVで使用されるプロテアーゼ阻害剤ロピナビル/リトナビルの組み合わせは、SARS-CoVに対する試験管内での活性を示し、SARSのリバビリンと組み合わせて使用すると臨床転帰が改善されることが実証されました。 62 SARS-CoV-2の治療に成功したという報告がありますが、最初の無作為化対照試験では、COVID-19の入院患者の間で統計的に有意な利益は示されませんでした。63 199人の患者を対象としたこの研究では、ロピナビル/リトナビル治療患者の28日死亡率は5.8％低く（95％CI -17.3 – 5.7％）、改善までの期間の中央値は1日短かい結果が得られており、ロピナビル/リトナビルの効果を判断するには、さらにデータが必要です。インフルエンザに一般的に使用される抗ウイルス薬（オセルタミビルとアルビドール）も使用されていますが、臨床効果を示すデータはありません。インフルエンザが承認された別の薬剤であるファビピラビルは、RNAポリメラーゼを阻害するため有望であると考えられており、中国での臨床試験で研究されています。64 他の提案された戦略には、インターフェロンおよび回復期血清が含まれます。
トシリズマブとサリルマブは関節リウマチの治療に使用されるIL-6受容体拮抗薬であり、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法で見られるサイトカイン放出症候群の治療にも適応があります。これらは、IL-6、フェリチン、Dダイマー、およびhs-cTnIの著しい上昇を伴うサイトカインストームまたは二次性血球貪食性リンパ組織球症の要素を呈するCOVID-19患者に対して、考慮されうる治療法です。トシリズマブは重度のCOVID-19の患者で成功したと報告されており、これに関する進行中の臨床試験65-67がありますし、最近ではサリルマブの試験も始動されています。68
結論
SARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19は、リアルタイムで進展する世界的なパンデミックです。 心血管共存症はCOVID-19の患者によくみられ、そのような患者は罹患率と死亡率のリスクが高くなります。 ただし、心血管合併症の存在が独立したリスクをもたらすかどうか、またはこれが他の要因（年齢など）によって媒介されるかどうかは不明です。 心筋損傷は、重大な症例の4分の1以上に存在し、急性心筋損傷と臨床的な心臓機能不全、または病状の重症度に付随する心筋障害という2つのパターンで現れます。 現時点で入手可能なエビデンスに基づいて、臨床的に適応が示されているACE阻害薬およびARB薬物療法の継続が推奨されます。 調査中の有望な治療法は多数ありますが、現在までに臨床的有効性が証明されているものはありません。
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