翻訳日：2020/03/09
原文：Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‐CoV‐2 therapeutics
この解説（2020年2月）の執筆時点で、2019年12月下旬に中国武漢（世界保健機関2019）で発生したコロナウイルスSARS-CoV-2によるCOVID-19流行による死亡者数は、 2002年から2003年のSARS（重症急性呼吸器症候群）流行と2013年のMERS（中東呼吸器症候群）流行の複合死亡者数（Mahase2020）。この流行は、1.8倍の2倍の期間で、指数関数的な速度で広がっているようであり、パンデミックスケールに進行する恐れがある（Cheng＆Shan2020）。しかし、ファビピラビルやレムデシビルなどのいくつかの広範な抗ウイルス薬を含む、検証を待ついくつかの治療オプションが公開されているにもかかわらず、SARS-CoV-2治療薬は現在利用できません（Beigelら2019、Li＆De Clercq2020）、抗マラリア薬クロロキン（Gao、Tian＆Yang2020）、および伝統的な漢方薬（Luoら2020）。究極の解決策は、明らかに、SARS-CoV-2ワクチンの開発です（Patelら2020、Zhang＆Liu2020）。しかし、18年前の発生以来開発されたSARS-CoVのワクチンは、承認された製品には実現していません。このトピックは詳細にレビューされており（de Wit、van Doremalen、Falzarano＆Munster2016）、この短い解説の範囲を超えています。さらに、例えば、SARS-CoVの投与時の肺の免疫病理により、ワクチンを介した疾患の増強が懸念されています（Tsengら2012）。さらに、ひとたびワクチンがヒトでの使用が承認されたとしても、ウイルスの突然変異率が高いということは、新しい年次インフルエンザワクチンの状況と同様に、各アウトブレイクごとに新しいワクチンを開発する必要があることを意味します（Belongiaら2017）。以下に、効果的であることが証明された場合、クリニックでの迅速な適用を可能にする代替オプションについて説明します。
最近の仮説では、アンジオテンシン受容体1（AT1R）拮抗剤は、肺炎を経験するCOVID-19に感染した患者に有益である可能性が示唆されました（Sun、Yang、Sun＆Su2020）。ただし、この記事は、レニン-アンジオテンシン系がSARS-CoV-2によって調節不全であるという概念の他に、その論理を説明していない英語の要約を含む中国語でのみ利用可能です。AT1R遮断薬によるCOVID-19患者の治療を提案する同様の提案が、2020年2月4日にBritish Medical Journalによってオンラインで投稿された「迅速なオンライン応答」で提案されました（Phadke＆Saunik2020）。これらの暫定的な提案は、SARS-CoV-2がスパイクタンパク質の受容体結合ドメインとしてアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を使用するという観察に基づいています（Luら2020; Wan、Shang、Graham、Baric＆Li2020）、2002-2003年のSARS流行に関係するコロナウイルス株と同様（Dimitrov2003、Geら2013、Liら2003、Prabakaranら2004、Turner、Hiscox＆Hooper2004） 。さらに、これら2つのコロナウイルスの受容体結合ドメインは72％のアミノ酸配列同一性を共有しており、分子シミュレーションは同様の三元構造を示しています（Chen、Guo、Pan＆Zhao2020）。ただし、SARS-CoV-2には、SARS-CoVの剛直なプロリル残基を置換する柔軟なグリシル残基を持つ明確なループが含まれており、分子モデリングにより、SARS-CoV-2の受容体結合ドメインは、SARS-CoVと比較してACE2に高い親和性を有することが示されました（Chenら2020）。
特に、アンジオテンシン変換酵素（ACE）とその密接な相同体であるACE2は、ジペプチジルカルボキシジペプチダーゼのACEファミリーに属しますが、2つの相反する生理学的機能を果たします。 ACEはアンジオテンシンIを切断してアンジオテンシンIIを生成します。アンジオテンシンIIは、AT1Rに結合し、AT1Rを活性化して血管を収縮させ、血圧を上昇させるペプチドです。契約により、ACE2はアンジオテンシンIIを不活性化すると同時に、Mas受容体の活性化を介して強力な血管拡張機能を有するヘプタペプチドであるアンジオテンシン1–7を生成します（Santosら2003）。 ACEとACE2のこれらの対立する行動は、スミス、カニャダス-ガレ、カッパ、マックスウェル、およびマックナイト、2019によって最近レビューされました。
高血圧患者の血圧を下げるために一般的に適用されるAT1R拮抗薬のロサルタンとオルメサルタンは、ラットの冠動脈結紮によって誘発された心筋梗塞後の慢性治療（28日）後、心臓ACE2発現を約3倍増加させることが示されました（Ishiyamaら2004）。ロサルタンは、慢性的に治療されたラットの腎ACE2発現を上方制御することも示されました（Klimasら2015）。これらの観察結果と一致して、AT1R拮抗薬オルメサルタンで治療された高血圧患者では、より高い尿中ACE2レベルが観察されました（Furuhashiら2015）。総合すると、これらの観察結果は、ラットとヒトの両方で慢性AT1R遮断がACE2アップレギュレーションをもたらすことを示唆しています。
前述のように、ACE2は2002年から2003年のSARS流行のSARS-CoVと、現在のCOVID-19流行の根底にあるSARS-CoV-2株の両方の共通の結合部位です。したがって、ACE2発現を増加させるために、SARS患者をAT1Rアンタゴニストで治療するという提案は直観に反するように思われます。ただし、SARSCoVに関する研究からのいくつかの観察結果は、SARS-CoV-2にも関連している可能性が非常に高いため、そうでないことを示唆しているようです。コロナウイルススパイクタンパク質がその細胞結合部位であるACE2に結合すると、ACE2のダウンレギュレーションが引き起こされ、その結果、関連酵素ACEによるアンジオテンシンの過剰生産が生じますが、ACE2は血管拡張薬ヘプタペプチドアンジオテンシン1–7。これは、アンジオテンシン刺激AT1Rが肺血管透過性の増加をもたらし、それにより肺病変の増加を媒介するため、肺損傷の一因となります（Imaiら2005、Kubaら2005）。したがって、SARS-CoV-2感染患者にAT1R遮断薬を慢性的に投与した後のACE2の発現は、逆説的と思われますが、SARSを発症するリスクを高めるのではなく、急性肺損傷から保護する可能性があります。これは、2つの補完的なメカニズムによって説明される可能性があります。ウイルス感染によって引き起こされる過剰なアンジオテンシン媒介AT1R活性化のブロック、ACE2のアップレギュレーション、それによるACEによるアンジオテンシン産生の減少と血管拡張剤アンジオテンシン1-7の産生の増加。SARS-CoV病因における調節不全ACE2の役割に関するこれらの側面は、2016年de Witらによって詳細にレビューされています。 ちなみに、2002〜2003年のSARS-CoV流行に続いて、ACE2阻害剤がSARS治療薬として提案されました（Huentelmanら2004、Turnerら2004）。ただし、この提案は新薬には至っていません。
ちなみに、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）のコンテキストでは、HIV結合部位CCR5およびCD4のより高い発現レベルが、HIV病原性を増加させるのではなく保護することが実証されています。ミシェルら。 HIVは、CCR5をダウンレギュレートすることにより、ウイルス侵入段階での重複感染を回避するために、初期の遺伝子Nef製品を採用していると報告しました。このNefを介したダウンレギュレーションは、CCR5とCD4の両方のエンドサイトーシス率を高め、HIVの効率的な複製と拡散を促進し、それによってエイズの病因を促進します（Michel、Allespach、Venzke、Fackfmicheller＆Kepple2005）。コロナウイルスで重複感染を回避するための同等のメカニズムが進化したかどうかはまだ研究されていません。その場合、SAR1治療薬としてAT1Rブロッカーを適用するという提案は、ACE2ウイルス結合部位の発現をアップレギュレートするということでさえ、逆説的に思えません。
ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン（および追加のAT1R拮抗薬）は、1990年代から高血圧と腎臓障害の制御に広く臨床に適用されており、有害事象にほとんど関係しない安全な薬として知られています（Deppe、Böger、Weiss＆Benndorf2010、 McIntyre、Caffe、Michalak＆Reid1997）。ただし、SARS-CoV患者の約半数が入院中に低血圧を発症したことに注意する必要があります（Yuら2006）。この解説を書いている時点では、入院したSARS-CoV-2患者の低血圧率に関する包括的な情報は入手できません。したがって、現在進行中の流行のSARS患者の何パーセントが低血圧を悪化させるリスクなしにAT1Rブロッカーで安全に治療できるかを推定するのは時期尚早です。
急性呼吸器症候群の発症前に患者を治療するためのSARS-CoV-2治療薬としてロサルタンやテルミサルタンなどのAT1R拮抗薬を適用する暫定的な提案は、試行されるまで証明されていません。この短い解説を書いている時点では、COVID-19の流行の終わりは見えておらず、その広がりと死者数を抑えるために抜本的な行動が必要です（そして行われています）。したがって、その実現可能性を評価するための最も迅速なアプローチは、臨床患者記録を分析し、データマイニングテクノロジーを適用して、診断前に（高血圧、糖尿病性腎疾患、またはその他の適応症を治療するために）AT1Rアンタゴニストを処方された患者がより良いかどうかを判断することです病気の結果。さらに、一般集団でAT1Rブロッカーを慢性的に服用している人々の割合を、重篤な症状を呈するSARS-CoV-2感染患者の入院患者の割合と比較する必要があります。後者の割合が有意に小さい場合、AT1R拮抗薬がSARSCoV-2感染者の重篤な症状からの保護を付与するという考えを支持します。このような臨床記録のデータマイニングから得られた知識は、SARS-CoV-2の死亡率と罹患率を減らすために重要であると思われます。同時に、SARS-CoV-2ワクチンの開発に努力を払わなければなりません。
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