翻訳日：2020/08/04
COVID-19患者の集中治療のアウトカム：観察研究のシステマティックレビューとメタアナリシス
抄録
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の出現により、世界的に集中治療の需要が高まっています。しかし、COVID-19で集中治療室（ICU）に入院した患者の死亡率は不明です。本研究では、PRISMAガイドラインに沿ったシステマティックレビューとメタアナリシスを行い、COVID-19が確定された患者のICUでの死亡率を検討しました。COVID-19で入院した成人患者のICU死亡率を報告している研究について、2020年5月31日までのMEDLINE、EMBASE、PubMed、コクランのデータベースを検索しました。主要評価項目は、ICUへの入院が完了した患者のうち、ICUから退院した又は死亡した患者に対する集中治療室での死亡の割合でした。この定義には、ICUで生存している患者は含まれていません。アジア、ヨーロッパ、北米のセンターから10,150人の患者を含む24の観察研究が選定されました。報告された研究におけるICU内死亡率は0～84.6％でした。7件の研究では全患者の結果のデータが報告されました。残りの研究では、報告時点でICUから退院した患者の割合は24.5～97.2％と幅がありました。COVID-19感染でICU入院が完了した患者では、ICUでの複合死亡率（95％CI）は41.6％（34.0-49.7％）、I2＝93.2％でした。大陸別のサブグループ解析では、死亡率は全世界でほぼ一貫していることが示されました。パンデミックの進行に伴い、報告された死亡率は50％を超えていたものが40％近くまで低下しました。COVID-19によるICU内死亡率は、他のウイルス性肺炎のICU入院で通常見られる死亡率よりも高いです。重要なことは、完了したエピソードからのICU内死亡率が、いくつかの初期の報告の粗死亡率とはかなり異なっていることです。
コロナウイルス19（COVID-19）のパンデミックは、国際的な健康と医療提供に大きな影響を与えました[1]。ウイルスの急速な蔓延、患者数の増加、呼吸器サポートを必要とする患者の割合の高さから、集中治療室（ICU）のサービスにかつてないほどの需要が生じており、多くの国でICUのインフラ、キャパシティ、スタッフ配置の急速な拡大が必要とされています[2]。COVID-19でICUに入院した患者の死亡率が高いことが懸念されていますが、現在の文献は主に小規模な症例シリーズとコホート研究で構成されています。さらに、「ヘッドライン」の生存率は、フォローアップ期間が異なるために一貫性がなく、多くの出版物は、出版時点ではまだICUでサポートを受けている患者がいるという事実によって複雑なものとなっています。この論文では、COVID-19で入院した患者のICU内での死亡率を明らかにすることを目的としています。我々の主な目的は、システマティックレビューとメタアナリシスを行い、COVID-19で集中治療室に入院した患者で決定的な結果がある場合（死亡またはICUからの退院）における死亡率の点推定値を作成することです。また、我々はこのICU内死亡率が地理的な影響やパンデミックの異なる段階によってどのように影響を受けるかを探ります。
方法
本レビューは、PROSPERO（CRD42020180671）にプロスペクティブに登録され、PRISMAガイドライン[3]に従って実施されました。倫理委員会の承認は必要ありませんでした。2020年5月31日までのMEDLINE、EMBASE、PubMed、およびCochrane Libraryを、検索用語「coronavirus」、「covid19」、「sars-cov-2」または「2019-ncov」、および「intensive care」、「死亡率」または「疾患経過」を使用して検索しました。使用された正確な用語は、各データベースに合わせて調整されました（オンライン補足情報の表S1を参照）。追加の報告を特定するために手動検索を行いました。COVID-19の第1報（2019年12月31日）以前に発表された論文は除外しました。研究グループがCOVID-19でICUに入院した成人患者（>18歳）を含み、ICU入院の転帰が報告されている（すなわち、死亡または生存してICUから退院したと報告されている）場合には、その研究は組み入れの対象となりました。ICUと高度治療室（HDU）の両方に入院している患者を対象としました。主要評価項目が報告されていない場合、すべての患者が18歳未満である場合、単一症例の報告である場合は、それらの研究は除外されました。
タイトルと抄録のスクリーニングは Microsoft Excel で行いました。すべての論文は、2人の著者（RA、AK）によって別々にスクリーニングされ、包含基準を満たす可能性のある研究を特定しました。基準を満たす可能性のある研究の全文を独立して適格性を評価し、意見が相違した場合は3人目の査読者との話し合いで解決しました。あらかじめ指定された主要評価項目は、ICU入院が完了した患者の死亡率でした。このアウトカムが明確に報告されている場合にのみデータが含まれました。抽出されたその他の事前に定義されたデータ項目には、バイアス評価のリスク情報を含む試験の設定とデザイン、患者の特徴、臨床的特徴、臓器支援の使用率が含まれています。抽出された研究の質を評価するために、Newcastle-Ottawa Scaleの修正版を使用しました（オンライン補足情報 表S2参照）。Newcastle-Ottawa Scaleは、患者選択（3点）、コホートの比較可能性（2点）、アウトカムの確認（3点）を評価する8点スケールです[4]。異質性と出版バイアスのリスクを評価するために、ファンネルプロット非対称性を用いました。
メタアナリシスは、R（The R Foundation for Statistical Computing; Version 3.6.1, 2019）の「meta」パッケージ（Version 4.12.0, 2019）を用いて実施しました。すべての解析に逆分散ランダム効果モデルを用いました。研究間の不均一性は、I 2 検定を用いて評価しました。結果は、関連する95％信頼区間（CI）、p値およびフォレストプロット[5、6]を持つ割合として示されています。ファンネルプロットは、Public Health Englandのツール[7]を使用して作成しました。異質性をさらに探索するために、研究の特徴（単施設または多施設、参加者数、ICUのアウトカムの打ち切り）と地理的位置に基づいてサブグループ解析を行いました。メタ回帰を用いて、母集団の特徴（人工呼吸を行った割合、平均年齢）、公表日、転帰が報告された患者の割合の影響を調べました。PROSPEROの記録への追加とそれからの逸脱は以下に記載されています。
結果
最初の検索では1923本の論文が見つかり、その中には183本の重複論文が含まれていたため、1740本のスクリーニングが行われました。1654件の論文をタイトルまたは抄録で除外した後、86件のフルテキスト論文がレビューされ、そのうち25件が主要エンドポイントを報告していました。これらの研究のうち6件は中国の武漢で行われたもので、データ収集期間と病院の所在地が重複していたため、後の出版物とのデータ重複を避けるために、初期の小規模な研究3件を除外しました[8-10]。1件の研究では成人と小児の両方の症例を報告しています：この分析では成人患者のデータのみが含まれています [11]。さらに2件の論文が手探りで見つかり、24件の論文が解析対象となりました[11-34]（表1、図1）。これらの研究は、COVID-19と診断されてICUに入院した合計10,150人の患者のICU転帰データを報告しています。各研究における患者数の中央値（IQR [範囲]）は30人（19-134 [1-9347]）でした；非常に小規模な連続した結果は、ICU以外の患者を含む大規模なコホートの報告から得られたものです。これら24の研究での募集期間は2019年12月16日から2020年5月28日までで、発行日は2020年1月24日から2020年5月29日までであった（図2）。中国（8試験）、米国（6試験）、フランス（2試験）、カナダ、デンマーク、オランダ、香港、イタリア、シンガポール、スペイン、英国（各1試験）からの患者の報告がありました。報告されているICUでの死亡率は、小規模な症例報告の0％から84.6％まででした（表1）。
データが報告された時点でICU滞在を終了した（死亡または退院した）患者の割合は研究によって異なっていました。7件の研究では全参加者の結果のデータが報告されており、残りの17件の研究ではその割合は24.5％～97.2％でした（表1、オンライン補足情報 図S1参照）。すべての研究は観察的コホート研究であり、患者の追跡期間は様々でした。バイアスのリスクに対する質のスコアの中央値は5/8でしたが、スコアが4であった研究は2件のみで、4以下の研究はありませんでした（オンライン補足情報 表S3参照）。ICUでの治療の詳細はばらつきがあり、（機械的換気以外の）治療の影響をさらに分析することは非現実的でした（オンライン補足情報 表S4参照）。
定量解析に含まれたすべての研究におけるICU死亡率（95％CI）は41.6（34.0-49.7）％、I 2 = 93.2％；図3）でした。最大の患者群は、英国のIntensive Care National Audit and Research Centre（ICNARC）研究でした [34]。この患者群を除外した感度分析では、死亡率（95％CI）や不均一性（I 2）に大きな影響はなく、それぞれ40.2（30.4-50.9）％、92.5％でした。ファネルプロットの非対称性に関するEgger検定は有意ではありませんでした（0.08、p = 0.92；図4）。
地理的位置および試験の特徴（単一または複数のセンター、サンプルサイズ、完全なアウトカム報告）によるサブグループ解析では、グループ間の有意な差や異質性の大幅な減少は認められませんでした（オンライン補足情報 表S5参照）。
患者の特徴（年齢、侵襲的人工呼吸を行った患者の割合）と報告された患者のアウトカムの割合に基づくメタ回帰は有意ではありませんでした（オンライン補足情報 表S6参照）。出版の月別のメタ回帰は有意であり、報告された死亡率は経時的に減少しました（治療効果（ロジット変換された割合）-0.46/1ヵ月増、p = 0.02；オンライン補足情報 図S2参照）。これは、地理的位置および報告されたアウトカムの割合を調整した後も有意でした（治療効果（ロジット変換された割合）-0.62/1ヵ月増、p = 0.01）（オンライン補足情報表S6参照）。
議論
本試験は、COVID-19でICUに入院した患者の転帰を調べた最初のシステマティックレビューおよびメタアナリシスです。10,150人の患者を含む24の研究から得られたデータは、ICU滞在が完了した患者のICU死亡率（95％CI）が41.6（34.0-49.7）％であったことを示しています。この死亡率は世界中で広く一貫しています。パンデミックの進行に伴い、報告されている死亡率は、2020年3月には50％を超えていたのが、2020年5月末には40％近くまで低下しています。このCOVID-19によるICU内死亡率は、他のウイルス性肺炎のICUで通常見られる死亡率よりも高いです。さらに、ICUを完了したエピソードの全体の死亡率は、いくつかの初期報告における粗死亡率とはかなり異なっています。
COVID-19感染症のパンデミックは、高流量経鼻酸素、非侵襲的・侵襲的機械換気などの高度な呼吸支援を必要とする患者が多数存在することから、困難を極めていることが少なくないです。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスでは、報告された40％を超えるICU死亡率は、ウイルス性肺炎でICUに入院した他の患者に見られる22.0％よりも顕著に高いです[34、35]。これは、疾患の経過そのものに起因するか、あるいはパンデミック環境下で信頼できるサービスを提供することの難しさに起因する可能性があります。特筆すべきは、パンデミックによるICUサービスへの圧力のために、ICU外での高度な呼吸サポート（非侵襲的換気または高流量鼻腔酸素）の使用が広く行われてきた可能性があり、これは実際にICUに入院した患者が重症であることを意味している可能性があります。観察されたICUでの死亡率は、パンデミック初期のいくつかの報告に見られる粗死亡率よりも著しく低く、侵襲的人工呼吸を受けている患者では90％を超えており[15]、集中治療を必要とする患者の死亡率が許容できないほど高いことが懸念されていました。医療サービスへの多大な負担とICUでの高い死亡率はまた、ICUへの入院がいつから有効なのか、気管挿管や侵襲的人工呼吸が必要なのか、どの時点で必要なのかについても疑問を投げかけました [36]。
我々は、ICUケアの有効性の有用な指標として、ICU内での死亡率を主要なアウトカム指標としました。この急速に進展するパンデミックにおいては、多くの研究が不完全なデータを報告しており、かなりの数の患者のICUでの転帰は不明でした。まだICUにいる患者を「生存」として報告することは、データを歪めてしまう可能性があります。そこで我々は、ICUでの完結した報告をアウトカム指標として選び、死亡、またはICU退院時の生存と定義しました。その結果、早期死亡率に偏る可能性があります。しかしながら、完全な転帰データを報告している研究と不完全な転帰データを報告している研究を比較したサブグループ解析や、転帰データを報告している患者の割合によるメタ回帰では、死亡率に有意差は認められませんでした。逆に、ICUで生存している患者の一部は退院前に死亡し、我々が報告する生存率は退院までの生存率をわずかに過大評価することになります。これに関連して、長期的に行われているICNARCのケースミックス登録では、ICUから退院後の全患者の院内死亡率は5.7％であったと報告されています[35]。COVID-19を用いたICU入院後にこの知見が再現されるかどうかは、これらの患者の長期的な転帰と同様、今後の研究に値します。いくつかの研究は、特にICUのアウトカムデータを報告していないために除外されましたが、むしろ入院患者全体のアウトカムデータが含まれているか、もしくはアウトカムデータがまだ入手できていませんでした。これらの研究のICU転帰は、今回の分析に含めることができた研究とは異なっている可能性があります。
臨床的に重要な知見は、発行月別のメタ回帰により、報告された死亡率が経時的に有意に減少したことです。最初に報告されたのはアジア、特に中国からの報告であり、次いでヨーロッパからの報告、そして最後に北米からの報告であった；しかしながら、地理的な場所を調整した後でも、経時的な死亡率の低下は認められました。このことは、ICNARCからの連続報告における死亡率の減少と一致しており、4月10日の報告書[37]では51.6％でピークを迎えましたが、本解析に含まれる最新の報告書では43.2％に減少しました。この知見にはいくつかの説明があります。これは、パンデミックの初期に臨床報告書が迅速に公表されたことにより、世界的な規模で行われた迅速な学びを反映している可能性があります。また、ICUの入院基準が時間の経過とともに変化し、例えばICU外での非侵襲的な人工呼吸管理が増えたことも考えられます。また、呼吸器装着の長期化などによりICUでの長期滞在がデータに反映されるまでに時間がかかるという事実も反映されていると考えられます。COVID-19に関連した重症患者は長期化しており、英国のICU入院の約20％が28日以上、9％が42日以上となっています[34]。にもかかわらず、我々のメタ回帰では、報告された転帰の割合は死亡率に影響を与えないことが示されており、これは疾患の経過中にも死亡リスクが継続していることを示唆しているのかもしれない。初期の研究の規模が小さかったために、死亡率を過大評価する傾向があった可能性もあります。ファネルプロット解析では、有意な非対称性は認められず、小規模な研究の方が死亡率が低いと報告されているため、この考えを強く支持するものではありません。しかし、重要なメッセージは、初期のICU内死亡率の報告では、現在計算されている死亡率が過大評価されているように思われるということです。
ICUでの死亡率は、入院基準、実施された治療法、およびその適用のしきい値にばらつきがあることを示す証拠があるにもかかわらず、大陸間で有意な差はありませんでした。例えば、報告されているところでは、非侵襲的な人工呼吸と侵襲的な人工呼吸を受けている患者の相対的な割合にばらつきがあり、アジアからの報告では非侵襲的な人工呼吸の方が多かったです。同様に、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、免疫グロブリン、その他の免疫調節療法は、中国からの多くの報告で広く使用されていますが、ヨーロッパや北米では使用頻度が低いかもしれません [10, 15, 34, 38]。これは、特定の治療法がICUでの死亡率を減少させないことを示唆する今日までの研究結果と一致しています。COVID-19による死亡率は年齢依存性が高く、人口年齢や入院患者の年齢の変化が死亡率に大きな影響を与える可能性があります[34]。同様の議論が基礎疾患にも当てはまるかもしれません。さらに、民族性とCOVID-19による死亡率との間には関係があるようであり、集団間の民族性の違い、特に黒人アフリカ系および黒人カリブ系の患者の割合が転帰に寄与しているかもしれません [34, 39-41]。平均年齢の粗測定値によるメタ回帰は報告された死亡率と有意に関連していませんでしたが、報告数が変動するサマリー統計のみであったため、これらの因子を詳細に調査することはできませんでした。今後のコホート研究や試験でこのようなデータを報告することは有益と思われます。
我々の解析の限界には、報告されたアウトカムの高い異質性、多くの国のデータが不足していること、公表されたプロトコールからの逸脱が含まれます。メタアナリシスにおける高い異質性（I 2 = 93.2％）は、研究間の生存率が非常に変動しやすいことを示唆しています。これは解析に含まれた研究間の転帰の真のばらつきを反映していると思われますが、注意して解釈する必要があります[42]。第一に、メタアナリシスには24件の研究しかなく、いくつかの大規模なデータセットにもかかわらず、いくつかの研究は患者数が少ないです。ここで使用されているランダム効果モデルでは、比較的多くの小規模研究が行われているため、結果のばらつきが大きく、（予測可能な）高度な不均一性の一因となっている可能性があります。このことをさらに特徴づけるために、各研究における患者別のICU死亡率のばらつきをファネルプロット分析で評価しました（図4）。24件の研究のうち17件がファネルプロットの信頼区間3SD以内に収まっていました。死亡率が予想より高い（平均値より3SD以上高い）研究が3件[11、15、19]、死亡率が予想より低い（平均値より3SD以上低い）研究が4件[30-33]ありました。死亡率が過剰であると思われる研究には、ロンバルディア州と米国からの初期報告が含まれており、地域の医療システムが逼迫している可能性がある地点での報告です [11, 15, 19]。実際、ロンバルディア州では、重症患者のベッドの需要が厳しいためにICU外の患者に非侵襲的人工呼吸を行う率が高かったことが知られています[43]。ICUに入院した患者は、侵襲的な機械換気を受ける可能性が高く、死亡する可能性が高かったです。集中治療の提供と入院基準は国の医療制度によって異なるため、「集中治療」の定義がすべての研究で一貫しているとは考えにくいです。このことは、研究間で観察された高い異質性の程度を説明するのにも役立つかもしれませんが、上述のように、地域別のアウトカムに差はありませんでした。サブグループ解析やメタ回帰を用いて異質性をさらに調査しても、有意な減少は見られませんでした。ほとんどの研究がファネルプロットの境界内に収まっていることから、高い異質性が認められているにもかかわらず、死亡率のプールされた推定値にはまだ価値があることを示唆しています。
注目すべきは、多くの国のデータを見つけることができなかったことです。対照的に、英国のICNARCレジストリは全国規模で報告しており[34]、更新も早くされており、他の国でも有益と思われる優れた実践の模範となっています。本研究は本解析ではほとんどの症例を対象としていますが、ICNARCのデータを除外した感度解析では、所見に影響はありませんでした。ブラジルにはCOVID-19患者の大規模なコホートがあり、部分的に報告されていますが、利用可能なデータから主要エンドポイントを抽出することはできませんでした[44]。ICNARCのデータセットを除いて、他のすべての研究は単一のセンター、または病院の小規模な地域クラスタからのものです。将来的には、アウトカムだけでなく、患者の特徴、重症度、入院基準、実施された介入などの詳細な分析も含めた世界的な結果が公表されれば、大きな利益になると思われます。したがって、より悪い転帰が報告されるという出版物の偏りがある可能性があります。さらなる症例シリーズや登録データの収集は、準備中および／または現在ピアレビューを受けている可能性があります。
我々の最終的な分析の要素は、我々がPROSPEROに登録した事前に指定した計画とは異なっていました。これは、利用可能な公表データ、結果としてのサブグループ、および報告された変数が予測できなかったため、部分的には避けられませんでした。報告の少なさと、成人と小児におけるCOVID-19の効果の違いが知られていることを考慮して、成人患者（18歳以上）のみを分析することを早期に決定しました。HDUとICUのケア設定を確実に区別することができなかったため、これら2つの異なるケアレベルのデータを分離することができませんでした。副次的評価項目と臓器支持は一貫して報告されていないため、さらなる調査はできませんでした。登録時には、パンデミックの世界的な進行度と時間経過は不明でした。そのため、経時的および地理的な場所別の分析は事前に指定されていませんでした。
要約すると、このシステマティックレビューとCOVID-19患者のICU転帰に関するメタ解析では、国際的な研究においてICU内死亡率が41.6％であることが明らかになりました。地理的な場所による有意な影響は認められませんでしたが、報告されたICU内死亡率は時間の経過とともに低下しました。楽観的に考えれば、パンデミックの後期段階にある国々はCOVID-19にうまく対処しているかもしれません。将来的には、このようなアウトカムデータをより体系的に収集し、「集中治療」の定義を明確にし、適用された入院基準、入院時の患者の状態、ICU内で行われた治療を含めて補足して報告することが重要です。我々の分析は、ICU内での死亡率が初期の報告よりも低いという点で心強いものです。
謝辞
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