meDRxiv_【査読前の論文】COVID-19に対する2つの効果的なRNAワクチンのアルファおよびデルタ株の流行時期における比較

翻訳日：2021/08/14

原文：Comparison of two highly-effective mRNA vaccines for COVID-19 during periods of Alpha and Delta variant prevalence

アブストラクト

臨床試験や実地調査では、FDAが承認したCOVID-19ワクチンの有効性と安全性が確認されているが、ブレイクスルー感染の報告や新しい亜種の持続的な出現により、これらのワクチンの有効性を注意深く監視する必要性が強調されている。ここでは、MODERNA社（MRNA-1273）とPFIZER/BIONTECH社（BNT162B2）の2つの完全長スパイク蛋白質をコードするMRNAワクチンの有効性を、ALPHA(アルファ型)またはDELTA(デルタ型)のいずれかが高度に流行した2021年1月から7月までのMAYO CLINIC HEALTH SYSTEMで経時的に比較した。年齢，性別，人種，SARS-COV-2 PCR 検査の既往歴，FULLY VACCINATED となった日でマッチさせた，ミネソタ州のワクチン接種者と未接種者のコホートを定義した（N＝25,589ずつ）．いずれのワクチンも、この研究期間中、SARS-COV-2感染に対して高い効果を示し（MRNA-1273：86％、95％CI：81～90.6％、BNT162B2：76％、95％CI：69～81％）、COVID-19関連する入院に関しても高い効果を示しました（MRNA-1273：91.6％、95％CI：81-97％、BNT162B2：85％、95％CI：73-93％）。7月に入っても、入院に対するワクチンの有効性は引き続き高い（MRNA-1273：81％、95％CI：33-96.3％、BNT162B2：75％、95％CI：24-93.9％）が、入院に対する有効性は低い。感染率は，両ワクチンともに低下し（MRNA-1273：76％，95％CI：58～87％，BNT162B2：42％，95％CI：13～62％），BNT162B2ではより顕著な低下が見られた。注目すべきは、ミネソタ州におけるデルタ型の有病率が5月の0.7％から7月には70％以上に増加したのに対し、アルファ型の有病率は同時期に85％から13％に減少したことである。複数の州（ミネソタ州、ウィスコンシン州、アリゾナ州、フロリダ州、アイオワ州）のメイヨー・クリニック・ヘルス・システムの施設で、MRNA-1273とBNT162B2の完全なワクチンを接種したマッチした人の間で感染率を比較したところ、MRNA-1273はBNT162B2と比較してブレイクスルー感染のリスクを2倍に低減しました（IRR = 0.50, 95% CI: 0.39-0.64）。現在、COVID-19が最大規模で流行しているフロリダ州では、7月にMRNA-1273を完全に接種した場合の感染リスクは、BNT162B2を完全に接種した場合に比べて約60％低かった（IRR：0.39、95％CI：0.24-0.62）。今回の観察研究では、COVID-19のMRNAワクチンはいずれも感染や重症化を防ぐ効果が高いものの、投与方法やワクチンの組成など、効果の違いを生み出すメカニズムをさらに評価する必要があることが明らかになりました。

はじめに

SARS-CoV-2ウイルスの感染者は1億9,000万人を超え、COVID-19に起因する死亡者は400万人を超えています^1。SARS-CoV-2の感染拡大を抑制するために、世界規模で大規模なワクチン接種が開始され、これまでに39億回のワクチン投与が行われました2。²統制された臨床試験や実社会での臨床研究により、FDAが承認したCOVID-19ワクチンの有効性が明確に証明されています。臨床試験では、ファイザー社／バイオンテック社が開発したmRNAワクチン「BNT162b2」が、2回目の接種から7日以上経過して発症した症候性COVID-19の予防に95.0％（95％CI：90.3-97.6％）の有効性を示しました3。³Moderna社が開発したmRNAワクチン「mRNA-1273」は、2回目の投与から14日以上経過して発症した症候性感染症の予防に94.1％（95％CI：89.3-96.8％）の有効性を示した。⁴米国およびイスラエルの主要な医療機関で実施されたリアルワールドのレトロスペクティブ研究では、これらのワクチンの有効性と安全性がさらに支持されています。^5–7

しかし、2021年7月現在、米国では全人口の約50％しかワクチンが接種されておらず、世界的に見ても完全に接種されている人の割合はさらに少ないと言われています2。²さらに、大量のワクチンを接種したにもかかわらず、新たに出現した変異体に対するワクチンの効果が低下したり、COVID-19の症例が局所的に増加したりしたという報告もあり、今後、ワクチンの増量投与や変異体を標的としたワクチンの開発が必要になる可能性も指摘されています。^8-10このような状況から、FDAが承認しているワクチンの耐久性と比較効果を評価する必要があります。そこで，複数の州にまたがるMayo Clinic Health Systemにおいて，人口統計学的および地理的にマッチさせた人にmRNA-1273とBNT162b2の2種類のワクチンを接種し，SARS-CoV-2感染およびCOVID-19関連の合併症の発生率を比較した．

メソッド
研究デザインと母集団

この研究は，Mayo ClinicとMayo Clinic Health System（アリゾナ州，フロリダ州，アイオワ州，ミネソタ州，ウィスコンシン州）に属する病院でSARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査を受けた人を対象としたレトロスペクティブ研究である．全体として、少なくとも1回のSARS-CoV-2 PCR検査を受けた人は645,109人でした。以下の基準を満たした人を対象としました。(i）年齢が18歳以上であること、（ii）2020年12月1日以降、2021年7月29日までにBNT162b2またはmRNA-1273を少なくとも1回接種したこと、（iii）最初のワクチン接種前にSARS-CoV-2 PCR検査で陽性反応が出ていないこと、（iv）COVID-19ワクチンの不一致シリーズを受けていないこと（例えば、複数のメーカーから接種を受けていないこと）。BNT162b2でこれらの基準を満たした人は119,463人、mRNA-1273でこれらの基準を満たした人は60,083人でした。

ワクチン接種者と非接種者のマッチドコホートの定義

ワクチンの絶対的効果と相対的効果を調べるために、正確なマッチング法を用いて、人口統計学的および臨床的に類似した、ワクチン未接種、mRNA-1273のワクチン接種、またはBNT162b2のワクチン接種を受けた人のコホートを構築した。具体的には、以下の基準で一致した3人（ワクチン未接種者1人、mRNA-1273投与者1人、BNT162b2投与者1人）のセットとして「マッチド・トリプルズ」の同定を試みた。

性別(完全に一致)
人種 (完全に一致)
民族（完全一致）
居住地の州（完全に一致）。この一致は、(i)ワクチン展開プロセス（スケジュールや対象者の定義など）、(ii)地域社会の感染パターン、(iii)州間のSARS-CoV-2亜種の流行状況などのばらつきを抑制するのに役立ちます。
SARS-CoV-2 PCR検査の履歴（バケットマッチ）。すべての個人を、(i)2020年12月1日まで、(ii)2020年12月1日から最初のワクチン接種日までの間に、SARS-CoV-2 PCR検査が0回、1回、または複数回あったと分類した。一致する可能性があるとみなされるためには、個人はこれらのバケット化された分類の両方に一致する必要があった。これは、COVID-19検査へのアクセスおよび／または検査を求める可能性と、SARS-CoV-2への曝露のベースラインリスクをコントロールすることを目的としている。
ワクチン接種の日付（バケット）。mRNA-1273コホートの中で、ある日に1回目のワクチン接種を受けた個人について、BNT162b2コホートの中で同じ日、またはその日から2週間以内にワクチン接種を受けた個人のみをマッチングの対象とした。このマッチングにより、マッチングした個人が完全なワクチン接種日（2回目の接種から14日後）にほぼ同じ日に到達することが保証されます。

この照合手順により、43,895人の一致した3人組が得られました。43,895人のmRNA-1273ワクチン接種者のうち、35,902人が完全にワクチンを接種していた。BNT162b2ワクチン接種者43,895人のうち、37,573人が完全にワクチン接種を受けていた（表S1）。ワクチン未接種者は、マッチングしたパートナーの実際のワクチン接種日に基づいて、仮想的なワクチン接種日を割り当てた。具体的には，ある個人の仮想的な初回接種日は，mRNA-1273とBNT162b2を接種したマッチした個人の実際の初回接種日のちょうど中間の日と定義した（中間の日が奇数の場合は切り捨て）．同様に、該当する場合、ある個人の仮想2回目のワクチン接種日は、mRNA-1273-とBNT162b2-を接種した個人の実際の2回目のワクチン接種日のちょうど中間の日とした。被接種者のうち1人だけが2回目の接種を受けた場合は、仮想の2回目の接種日を、実際の2回目の接種日とまったく同じ日とした。被接種者のどちらも2回目の接種を受けていない場合、仮想2回目の接種日は、被接種者の2回目の接種希望日のちょうど中間の日とし、この計算された日が試験終了日（2021年7月30日）より前であれば、仮想2回目の接種日は設定しなかった。3つのコホートにおける実際の2回目の投与日または仮想の2回目の投与日の分布を図S1に示す。

興味のある臨床結果の定義

ワクチンの効果について全体的な分析と比較分析を行うために、各コホートについて以下の結果を評価しました。

SARS-CoV-2感染：SARS-CoV-2 PCR検査が少なくとも1回陽性であること。感染日は、最初の陽性反応が出た日とした。
COVID-19関連入院：SARS-CoV-2感染後、21日以内に発生した病院への入院。
COVID-19 関連 ICU 入院：SARS-CoV-2 感染後 21 日以内に発生した集中治療室（ICU）への入室。
COVID-19関連死亡率：SARS-CoV-2感染後28日以内に発生した死亡。
ブレークスルー感染：完全なワクチン接種後（すなわち，mRNA-1273またはBNT162b2の2回目の投与から少なくとも14日後）に発生したSARS-CoV-2感染症。

各転帰について，各コホートについて，1000 人日あたりの症例の発生率（IR）を，症例数（すなわち，特定の転帰を経験した人の数）をリスクのある人日の総数で割って，1000 を乗じて算出した．ベースラインリスクの解析では，ワクチン接種による感染予防効果が期待できない初回接種後の1週間に発生した事象のみを考慮した3,4．^3,4ここでは，各個人は，実際のワクチンまたは仮想のワクチンを初めて接種した日から以下の期間までのアットリスク人日を計上した．

SARS-CoV-2に感染したとき，②死亡したとき，③研究期間が終了するとき（2021年7月30日），④初回接種から7日後（いずれか早いほう）に発生した。ブレークスルー・リスクの分析では、完全なワクチン接種が完了した後（すなわち、実際のワクチンまたは仮想のワクチンの2回目の接種から14日後）に発生した事象のみを考慮しました。¹¹ここでは，各個人は，2回目の接種から14日後から，(i)SARS-CoV-2に感染するか，(ii)死亡するか，または(iii)研究期間が終了する2021年7月30日まで（いずれか早い方），リスクのある人の日数を提供した．

ブレイクスルー感染の重症度を比較分析するために、各コホートについて以下の結果を評価した。

21日入院：ブレイクスルー感染の診断後、21日以内に入院した患者数を、当該診断後に21日以上経過観察した患者の総数で割ったもの。
1. 21日ICU入室：ブレイクスルー感染の診断後21日以内にICUに入室した患者数を、当該診断後21日以上経過観察した患者の総数で割ったもの。
1. 28日死亡率：ブレイクスルー感染の診断後28日以内に死亡した患者数を、その診断後28日以上の経過観察を行った患者の総数で割ったもの。

SARS-CoV-2感染と重症化したCOVID-19に対するワクチンの有効性の推定

ワクチンの効果を推定するために、ある結果（例：SARS-CoV-2検査陽性）の発生率を、ワクチン接種者と非接種者で比較した。この分析では、ワクチンを接種していないコホートの人々が、真に

これは、多くの人がプライマリケア以外の場所でワクチンを接種しているため、確認が難しい場合があります。ワクチン接種登録をメイヨー・クリニックのEHRにリンクさせる方法や頻度は州によって異なりますが、ミネソタ州では、プライマリ・ケアの患者を対象に隔週で自動同期が行われているという利点があります。したがって、効果の推定（すなわち、ワクチン接種者と非接種者の比較）には、ミネソタ州の25,859人のマッチドトリプルのみを考慮した。このコホートは表1にまとめられています。

各アウトカム（すなわち、SARS-CoV-2感染とCOVID-19関連の入院、ICU入室、死亡）について、各コホートのベースラインIRとブレークスルーIRを上記のように決定した。ワクチン接種を受けたコホート（mRNA-1273 または BNT162b2）の IR を、ワクチン接種を受けていないコホートの IR で割ったものを発生率比（IRR）とした。IRRの95％信頼区間（CI）は、以前に説明した正確な方法で算出した。^{12 有効性は，}100×（1-IRR）と定義した．各アウトカムのベースライン（すなわち初回接種から1週間後）のIRRと有効性の推定値を対照として、比較対象となるコホートが試験登録時（すなわち、実際の初回接種日または仮想の接種日）に特定のアウトカムに対して同程度のリスクを有していることを確認した。

また，Kaplan-Meier解析を行って，SARS- CoV-2感染またはCOVID-19関連の合併症の累積発生率をワクチン接種者と非接種者で比較した。時刻tにおける累積罹患率とは，時刻t以前に転帰を経験した人の推定割合である（すなわち，1から標準Kaplan-Meier生存推定値を引いたもの）．完全なワクチン接種の効果を分析するために，2回目のワクチン接種の実際の日または仮想の日から14日後の累積罹患率を考慮した．統計的有意性は対数順位検定で評価し、p値が0.05未満の場合は有意とした。¹³

mRNA-1273およびBNT162b2の長期的な有効性の評価

2021年2月から7月にかけて、ミネソタ州のマッチしたワクチン未接種者とワクチン接種者の間で、SARS-CoV-2感染およびCOVID-19関連入院（上記で定義）に対するワクチン効果の月別推定値を算出した。各月の効果は、上述のように計算した（すなわち、各ワクチン接種コホートのIRとワクチン未接種コホートのIRを比較して）。ある月の各グループのIRは、その月に結果が出た人の数を、その月に完全にワクチンを接種した人が貢献したat-risk person-dayの合計数で割って算出しました。ここで，個人は，その月の初日または実際の2回目のワクチン接種または仮想の2回目のワクチン接種の14日後（いずれか遅い方）から，(i)転帰を経験するまで，危険人物の日数を提供した．が死亡した日、または③月の末日（いずれか早い日）。

マッチさせたワクチン接種コホートにおけるブレイクスルー感染の発生率の比較

マッチさせた各ワクチン接種コホートにおけるブレイクスルー感染のIR（すなわち、IRmRNA-1273とIRBNT162b2）を求め、IRRをIRmRNA-1273÷IRBNT162b2として算出した。IRRの95％CIは、以前に説明した正確な方法を用いて算出した。¹²一致させたコホートが，試験開始時（すなわち初回ワクチン接種日）に SARS-CoV-2 に感染するリスクが同程度であることを確認するために，初回ワクチン接種後の 1 週間に SARS-CoV-2 検査が陽性となった場合の IRR を算出した．IRRは、その95％CIが以下を含まない場合、有意に異なると考えられた。

1.この分析は，各州（ミネソタ州，フロリダ州，ウィスコンシン州，アリゾナ州，アイオワ州）で別々に行い，全州をまとめて行った。なお、上述の効果分析（ミネソタ州の個人のみを対象に実施）とは異なり、この分析ではワクチンを接種していないコホートとの比較を必要としないため、貢献したすべての州で実施することができました。

また、上述のKaplan-Meier解析を用いて、ミネソタ州のマッチしたワクチン接種コホート間のブレイクスルー感染の累積発生率を比較しました。

ワクチン接種を受けたマッチドコホートにおけるブレイクスルー感染に伴う入院、ICU入室、死亡率の比較

ブレイクスルー感染による入院またはICU入室は、SARS-CoV-2 PCR検査が初めて陽性となった日（すなわちCOVID-19診断）から21日以内の入院またはICU入室と定義し、COVID-19診断は2回目のワクチン接種から14日以上経過しているものとした。ただし、COVID-19と診断されてから21日ではなく、28日以内とした。

一致させた各ワクチン接種コホートにおける画期的な感染症関連イベント（入院、ICU入所、死亡）のIRを求め、上記の画期的な感染症の分析と同様にIRRを算出した。また、試験開始時に各コホートがこれらのイベントに対して同程度のリスクを持っていたことを確認するために、最初のワクチン投与から1週間後の各イベントのIRRを計算した。IRR は、その 95% CI が 1 を含まない場合に有意とした。

ブレイクスルー感染の診断を受けたmRNA-1273コホートとBNT162b2コホートの間で、疾患の重症化率に違いがあるかどうかを確認するために、（i）ブレイクスルー感染を経験し、（ii）分析に含めるためのSARS-CoV-2 PCR検査が初めて陽性となってから十分な経過観察期間（すなわち21日または28日）があった患者の21日目の入院率とICU入室率、および28日目の死亡率も測定した。これらの累積発生率は、95％CIを含むリスク比とフィッシャー正確検定のp値を計算して比較した。リスク比の95％CIに1が含まれておらず、p値が0.05未満の場合、発生率は有意に異なると判断した。

ブレイクスルー感染した患者が経験する潜在的な合併症の比較

一致させたコホートの中でブレイクスルー感染を経験したすべての患者（mRNA-1273ではn = 106、BNT162b2ではn = 220）について、疾病診断を分類するために訓練された拡張キュレーションBERTモデルを用いて、EHRのクリニカルノートから潜在的な合併症を抽出した。^{14 具体的には}、このモデルは、表現型を含む文のセンチメントを3つのカテゴリーのいずれかに分類する。このモデルは、表現型を含む文のセンチメントを、「はい」（すなわち、疾患Xの陽性診断）、「いいえ」（すなわち、疾患Xの診断が除外された）、「たぶん」（例えば、疾患Xの家族歴または診断が疑われる）の3つのカテゴリーに分類する。このモデルは，18,490件の臨床文書を対象に，この種の分類タスクを実行するように学習・検証されており，93.6%のサンプル外精度と95%以上の精度/リコール値を達成している．

各患者について、最初にSARS-CoV-2 PCR検査が陽性となった日の前180日または後30日の間に、あらゆる臨床記録にこのモデルを適用した。次のような表現型を考慮した。

潜在的な合併症急性呼吸窮迫症候群／急性肺損傷（ARDS／ALI）、急性腎障害、貧血、心停止、心不整脈、播種性血管内凝固症候群、心不全、高血糖、高血圧、心筋梗塞、胸水、肺塞栓症、呼吸不全、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中／脳血管障害、静脈血栓塞栓症、脳症／錯乱、しびれなど。重要なのは、このモデルでは文レベルでの診断感情の分類は可能ですが、表現型の発症時期を評価していないため、与えられた表現型がCOVID-19によって引き起こされたかどうか、および/またはCOVID-19と直接関係があるかどうかを示すことはできません。例えば、COVID-19診断の10日後に書かれたEHRノートの一文が、高血圧の陽性診断を示唆している場合、これが既存の高血圧（例えば、合併症ではなく現在まで継続している併存疾患）を指している可能性もあれば、新たに発症した高血圧（例えば、真の潜在的COVID-19合併症）を指している可能性もあります。

クリニカルノートを精査した後、COVID-19関連区間（PCR検査が最初に陽性となった日から-3日目～＋30日目と定義）において、mRNA-1273およびBNT162b2のブレイクスルー感染コホートにおける各潜在的合併症のIRを算出した。IR は、合併症を発症した患者数を、コホートが貢献した at-risk person-day の合計数で割ったものと定義した。患者は、ブレークスルー診断の3日前から、(i)合併症を発症する、(ii)死亡する、(iii)診断後30日目に到達する、(iv)研究期間が終了するまでの期間、at-risk person daysを提供した。COVID前の期間（PCR検査が最初に陽性となった日から180日目～3日目）に特定の合併症を経験した患者がいた場合、その表現型は既存の併存疾患や過去の医療イベントの可能性が高いと考えられた。したがって、そのような患者はCOVID-19関連区間で合併症を経験する資格がないと考えられ、その合併症のリスクとなる人の日数はゼロとなった。次に、各合併症のIRRを、mRNA-1273ブレークスルーコホートのIRをBNT162b2ブレークスルーコホートのIRで割って算出した。IRRは、その95％CIが1を含まない場合に有意とした。

SARS-CoV-2の亜種の縦断的な流行を評価する

GISAIDから得られたゲノム配列データを用いて，コホートを作成した州（ミネソタ州，アリゾナ州，フロリダ州，アイオワ州，ウィスコンシン州）におけるSARS-CoV-2亜種の縦断的な流行状況を推定した15。具体的には、各州において、CDCがラベル付けした注目すべきバリアント（VOI）と懸念すべきバリアント（VOC）に対応するPango系統の有病率を、約15日間隔（つまり月に2回）で定量化した。有病率は、あるバリアントについて、15日間の間にその州に登録されたそのバリアントに対応する配列の数を、同じ期間にその州に登録された全配列数で割って算出しました。2020年12月から2021年6月の間に収集された合計43,319件のSARS-CoV-2ゲノム配列をこの解析に含めました。寄託された配列の総数を州ごとに分けると、以下のようになりました。フロリダ州-20,284件、ミネソタ州-15,485件、ウィスコンシン州-3,853件、アリゾナ州-3,263件、アイオワ州-434件。

人間対象の研究に対するIRBの承認

本研究は、Mayo ClinicのInstitutional Review Board（IRB 20-003278）で審査され、最小限のリスクの研究として承認されました。被験者は、研究を行っていない場合は除外されました。

の承認を得ています。承認されたIRBのタイトルは「Study of COVID-19 patient characteristics with augmented curation of Electronic Health Records (EHR)to inform strategic and operational decisions with the Mayo Clinic」。この研究は、メイヨー・クリニックの機関審査委員会によって免除されたとみなされ、同意が免除されました。Mayo Clinic Institutional Review Boardおよび研究実施の基礎となる基本的な倫理原則の遵守、ならびに潜在的な研究対象者の権利および福利が適切に保護されることについての詳細情報は、以下のリソースを参照してください： www.mayo.edu/research/institutional-review-board/overview.

結果

2021年1月から7月までのミネソタ州における、2回目の投与から14日以上経過して発症したSARS-CoV-2感染を予防するためのmRNA-1273およびBNT162b2の有効性推定値は、それぞれ86％（95％CI：81～90.6％、p＝1.6×10^-42）および76％（95％CI：69～81％、p＝1.3×10^-31）であった(図1、表2、図S2A)。また、いずれかのワクチンの完全接種は、COVID-19関連の入院に対しても高い効果を示した（mRNA-1273:91.6%, 95% CI: 81-97%, p=8.3×10^-14; BNT162b2: 85%, 95% CI: 73-93%, p=3.8×10^-12）、ICU入室（mRNA-1273:93.3%, 95% CI:57-99.8%, p=5.0×10^-4; BNT162b2: 87%, 95% CI:46-98.6%, p=1.2×10^-3)と、死亡(どのコホートでの死亡はなし)を得た（表2、図S2B-C）。

これらの感染症に対する有効性の推定値（86％および76％）は、我々が以前に2021年4月20日までにMayo Clinic Health Systemで観察した値（mRNA- 1273：93.3％、95％CI：85.7-97.4％、BNT162b2：86.1％、95％CI：82.4-89.1％）よりも低かった。⁶そこで、私たちは、2021年2月から月単位でフルワクチン接種の効果を縦断的に検証した（「方法」参照）。ミネソタ州で7月中に感染者が増加した状況では（図S3）、それ以前の月と比較してmRNA-1273では感染に対する有効性が低下し（76％、95％CI：58-87％）、BNT162b2ではさらに顕著に低下した（42％、95％CI：13-62％）（図2A、表3）。重要なのは、COVID-19関連の入院に対するmRNA-1273およびBNT162b2の有効性が、より一貫して高く保たれていることです（図2B、表4）。注目すべきは、7月はミネソタ州でDeltaバリアントが目立つようになった時期に相当することです（図2C）。

感染症に対する有効性が経時的に変化していることに加え、感染症に対する有効性の推定値の95％信頼区間が重ならないことにも注目した（mRNA-1273：81～90.6％、BNT162b2：69～81％）（表2）。試験期間中のブレイクスルー感染の発生率は、初回接種後1週間のベースライン感染リスクが同様であったにもかかわらず（IRR = 1.3; 95% CI: 0.89-1.8）、mRNA-1273コホートで有意に低かった（IRmRNA-1273: 0.017, IRBNT162b2: 0.031; IRR = 0.56, 95% CI: 0.36-0.83）（表2）。Kaplan-Meier解析では、ワクチンを接種したコホート間で累積ブレークスルー感染発生率に差があることが示された（p=3.4×10^-3；図S2A）。一方、mRNA-1273コホートとBNT162b2コホートでは、入院（IRR：0.57、95％CI：0.17-1.7、p＝0.30）、ICU入室（IRR：0.53、95％CI：0.0089-10、p＝0.59）、死亡（いずれのコホートもイベントなし）の発生率は同程度であった（表2および図S2B-C）。

MRNA-1273とBNT162B2の比較効果に関するミネソタ州でのこれらの知見を検証するために、次にメイヨー・クリニック・ヘルス・システムの他の州（ウィスコンシン州、アリゾナ州、フロリダ州、アイオワ州）でMRNA-1273とBNT162B2を接種したマッチさせた人の間でブレイクスルー感染の割合を比較した。ほとんどの州で，MRNA-1273 を接種した人は，研究期間中にブレイクスルー感染を起こす可能性が低かった（IRRFLORIDA:0.42, 95% CI: 0.28-0.62; IRRWISCONSIN:0.52、95％CI：0.26-1.0、IRRARIZONA:0.39, 95% CI: 0.15-0.92; IRRIOWA:0.0, 95% CI: 0.0-1.6)となった（表5）。すべての州を合わせて考えると、mRNA-1273はBNT162b2と比較して、ブレイクスルー感染のリスクを2倍に低減した（IRR = 0.50, 95% CI: 0.39-0.64）（表5）。月別に比較すると、感染リスクの差は7月に最も大きくなり（IRR：0.44、95％CI：0.32-0.60）（表6）、この時期にはDelta型が各代表的な州で50％以上の有病率になっている（図S4）。これはフロリダ州での最近の感染者急増時に特に顕著で（図S3）、7月にmRNA-1273を完全接種した場合の感染リスクは、BNT162b2を完全接種した場合よりも約60％低かった（IRR：0.39、95％CI：0.24-0.62）（表5）。また、すべての州において、mRNA-1273を接種した人は、COVID-19関連の入院をBNT162b2を接種した人の約半分の割合で経験したが（IRR：0.51、95％CI：0.29-0.88）、COVID-19関連のICU入室（IRR：0.75、95％CI：0.19-2.7）や死亡率については、両コホート間で有意な差はなかった（表7）。

最後に、画期的な感染症と診断された場合、合併症や重篤な疾患を経験する条件付きリスクに違いがあるかどうかを調べた。クリニカルノートのキュレーション（「方法」を参照）を強化したところ、mRNA-1273とBNT162b2のブレイクスルー感染者では、評価したすべての合併症が同程度の割合で発生していました（表8）。また、21日目の入院率にも有意な差はなかった（mRNA-1273:11/48 [22.9%]; BNT162b2: 27/103 [26.2%]; リスク比 = 0.87, 95% CI: 0.49-1.6; P = 0.84）、21日間のICU入院（MRNA-1273：2/48 [4.2%]、BNT162B2：5/103 [4.9%]。リスク比＝0.86、95％CI：0.22-4.1；p＝1.0）、または28日死亡率（mRNA-1273:1/48 [2.1%]; BNT162b2: 0/87 [0.0%]; Risk Ratio = Infinity, 95% CI: 0.22-Infinity; p = 0.36）（表9）。

ディスカッション

ブレイクスルー感染の発生や、ワクチン接種した血清による新興亜種の中和効果の低下が報告されていることから、COVID-19ワクチンの比較効果と耐久性を継続的に監視する必要がある。^8,9今回のミネソタ州の研究集団では、どちらのワクチンもSARS-CoV-2感染と重症化したCOVID-19のリスクを強く減少させるが、mRNA-1273を接種した人は、BNT162b2を接種した人に比べて、ブレイクスルー感染を経験する確率が約半分であることがわかった。このようなmRNA-1273による相対的なリスクの減少は、最近のCOVID-19の流行時のフロリダ州など、他の州でも観察された。7月には、両ワクチンの効果、特にBNT162b2の効果が、それ以前の月に比べて低くなっていました。最後に、感染が拡大した患者が経験した合併症の割合は、mRNA-1273またはBNT162b2を接種した患者の間で同様であった。

mRNA-1273およびBNT162b2は、SARS-CoV-2感染による症状の悪化、入院、死亡を減少させるために開発され、試験され、実証されたワクチンです。今回の研究では、より感染力の強いウイルスが出現したにもかかわらず、両ワクチンの効果が実証されました。ほとんどのワクチンは、特に無症候性感染に対して100％の効果があるわけではないことを認識することが重要です。例えば、季節性インフルエンザワクチンの推定有効率は、過去10年間で19〜60％となっています16。COVID-19 mRNAワクチンの効果はこれよりもはるかに高いことが示されてい^ますが、ブレイクスルー感染の発生は予想されています。しかし、この時間的な関連性は因果関係を示唆するものではなく、ワクチンの有効性の変化には複数の要因があると考えられます。今回の結果と同様に、テスト陰性のケースコントロール研究では、BNT162b2のフルワクチン接種は、Delta型の症状を伴う感染を防ぐ効果が、Alpha型の症状を伴う感染を防ぐ効果（93.7％、95％CI：91.6～95.3％）よりも低いことがわかっていますが、両方に対して高い効果がありました。¹⁷

mRNA- 1273とBNT162b2の有効性に違いが見られたのは、いくつかの要因が考えられる。どちらもプレフュージョンで安定化されたSARS-CoV-2 Spikeタンパク質をコードするヌクレオシド修飾mRNAワクチンであるが、ワクチン接種法と製剤に違いがある。^18,19BNT162b2は30μg/0.3mL（100μg/mL）を21日間隔で投与し²⁰、Modernaワクチンは100μg/0.5mL（200μg/mL）を28日間隔で投与している。²¹同等の大きさのコンストラクトと仮定すると、mRNA-1273はBNT162b2に比べて、1回の投与でスパイクタンパクのmRNAコピーを3倍提供することになり、その結果、免疫反応のプライミングがより効果的になる可能性がある。これまで、BNT162b2とmRNA-1273の中和抗体価を直接比較した研究はありませんが、そのような研究は今回の結果に重要な意味を持つと思われます。筋痛や関節痛などの特定の副作用は、それぞれの臨床試験において、BNT162b2よりもmRNA-1273の方がより頻繁に観察されており、このような反応原性の増加は、免疫原性の増加と並行していると推測される。^3,4さらに、mRNA-1273とBNT162b2のmRNA量をパッケージングするために使用されるナノ粒子の脂質組成にも違いがある。BNT162b2の脂質ナノ粒子は、ALC-0315、ALC-0159、ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）、コレステロールで構成されているのに対し、mRNA-1273の脂質ナノ粒子は、SM-102、PEG-DMG、DSPC、コレステロールで構成されている。²²各製剤中のカチオン性脂質（ALC-0315およびSM-102）の構造を図S5に示す。

本研究にはいくつかの限界があります。まず、これらのコホートは人口統計学的に米国人を代表するものではなく（表1、表S1）、今回の知見の一般化には限界があると思われる。mRNA-1273とBNT162b2の有効性をより確実に比較するためには、様々な医療制度のもとで、より多くの多様な人口を対象とした同様の実臨床試験が必要である。第2に、この研究では同じ州の人々を対象とすることで地理的なばらつきを考慮していますが、これらの結論は引き続き米国および世界各地で縦断的に検証する必要があります。第3に、今回のワクチン効果の推定値は、マッチングの際に見落とされた未知の曝露リスク変数の影響を受けている可能性がありますが、初回投与後1週間の感染、入院、ICU入室、死亡のリスクが類似していることから、比較したすべてのコホートが類似していたと考えられます。ベースラインリスクは、試験登録時に定義されたアウトカムに基づいています。最後に，7月にワクチンの有効性が低下していることが確認されたが，ワクチン接種日に対する感染リスクは分析していない。有効性の低下は，時間の経過とともに免疫力が低下したことや，SARS-CoV-2の亜種の動態などの要因が考えられるが，今回は考慮しなかった。

今回の観察研究では、COVID-19のmRNAワクチンはいずれも感染や重症化を防ぐ効果が高いものの、実際の効果には互いに、またパンデミックが発生した以前の月と比較して違いがあることが示唆された。ブースター接種の最適なタイミングや、まだ接種していない人にどのワクチンを接種すべきかなど、公衆衛生や世界保健に関する重要な決定を下すためには、より多様な集団を対象とした大規模な研究が必要です。今後数カ月間、ワクチンの効果を縦断的かつ比較的に注意深く観察していく中で、今回の研究は、SARS-CoV-2感染とそれに伴う合併症のリスクを低減するためのワクチン接種の重要性を強調している。

謝辞

この原稿に対するフィードバックをいただいたMurali Aravamudan氏に感謝します。

データの有無

出版後、対応する著者に合理的な要求があれば、データを提供します。依頼の妥当性を評価するためには、研究目的と統計解析計画の詳細を記載した提案書が必要となります。非識別化されたデータは、対応する著者およびMayo Clinicの承認後に提供されます。

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補足資料

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