翻訳日：2021/08/13
原文：Fibrotic Interstitial Lung Abnormalities at 1-year Follow-up CT after Severe COVID-19
概要説明
COVID-19の重症生存者では、6ヵ月後のCTスキャンで描かれた線維性の間質性肺の異常は、1年後のCTスキャンでも持続し、肺の拡散能力と負の相関があった。
はじめに
COVID-19が世界的に大流行していることを考えると、COVID-19後の肺の後遺症はすべての人々にとって大きな問題である。我々の以前の研究(1)では、重症のCOVID-19生存者の約3分の1に、6カ月の追跡調査で肺の「線維化様」変化［Fleischner Society Glossary(2)によると線維化性間質性肺異常(fibrotic interstitial lung abnormalities, fibrotic ILAs)］が認められた。しかし、これらの線維性ILA変化が永久的なものなのか、進行性のものなのか、あるいは可逆的なものなのかは不明のままであり、COVID-19の1年後の後遺症についてはほとんど知られていない。本研究の目的は、COVID-19生存者における1年後の胸部CTでの線維性ILAの変化を評価することである。
研究方法
この前向き研究は、Wuhan Jin Yin-tan HospitalおよびWuhan Union Hospitalの倫理委員会によって承認された。参加者はすべて匿名とし、2020年6月1日までに書面によるインフォームドコンテンツを取得した。
前回の研究(1)で6カ月のフォローアップ時に肺の後遺症を抱えていた計71名（男性41名、女性30名、平均年齢57±10歳）を、今回の1年間の追跡調査に招待した。9例は研究への参加を拒否したため除外した。最終的に、62名の参加者（男性34名、女性28名、平均年齢57±10歳、線維性ILAを有する35例、線維性ILAを有しない27例）が本研究に前向きに登録された（図E1に組み入れのフローチャートを示す）。
成人の重症COVID-19肺炎に対する世界保健機関（WHO）の中間ガイダンス診断基準を用いた（3）。CT検査後1週間以内に、57名（男性32名、女性25名、平均年齢57±10歳）が6ヵ月後に、53名（男性31名、女性21名、平均年齢57±10歳）が1年後に、それぞれ標準的な肺機能検査（PFT）を受けました。拡散性肺活量低下の重症度は、標準化されたグレーディングシステム（4）を用いて評価しました。正常：75％以上～140％未満、軽度：60％～75％未満、中等度：40％～59％未満、重度：40％未満。
62名全員が、6ヵ月後のCT検査と同じスキャナー（SOMATOM Definition AS+またはSOMATOM Perspective）を用いて、1年後のフォローアップCT検査を受けました。6ヵ月後と1年後に撮影されたCT画像は、3人の上級循環器放射線科医（HSS、YQF、XZ、それぞれ胸部放射線科で31年、13年、8年の経験を持つ）によって、ランダムな順序で並べてレビューされた。独立した評価を行った後、意見の相違があった場合には、話し合いとコンセンサスによって解決した。各患者について、Fleischner学会の用語集に従ったCTの特徴を評価し、記録した（,付録E1）。
半定量的なCTスコア（,付録E1）を用いて、肺の異常の程度（全病変、GGO、圧密、間質性肺異常、線維化した間質性肺異常と牽引性気管支拡張症）を定量化した。
結果
最終的に62名の参加者（男性34名、女性28名、平均年齢57±10歳、範囲34～84歳）で構成され、そのうち35/62名（56％）の参加者（グループ1）には線維化したILAが認められ、残りの27/62名（44％）の参加者（グループ2）には6ヵ月後のCTスキャンで線維化したILAが認められなかった。6ヵ月後および1年後のCTスキャンは、それぞれ発症後182日[169, 196]および363日[355, 372]に行われた。
グループ1では、すべての参加者（35/35、100％）が1年後のCTスキャンで持続的な線維化したILAを示した。具体的には、27/35(77%)の参加者は肺の線維性ILAが安定していた(図1a, b)一方で、8/35(23%)の症例では線維性ILAの範囲がわずかに縮小していた(図1c)。グループ２の17/27(63%)は1年後のCTで完全に消失したが(図1f)、残りの10/27(37%)は異常が部分的に吸収されたか(6/27, 22%, 図1d)、あるいは放射線学的に静止した変化が見られた(4/27, 15%, 図1e)。6ヵ月後のCTに比べ、1年後のCTでは、すべての病変、GGO、網状パターン、ILAのCTスコアの低下が認められた（いずれもp < 0.05）。しかし、繊維化したILAと牽引性気管支拡張症のCTスコアは、両CTスキャン間で差がなかった（p=0.40、p=0.75）。PFT(肺機能検査)所見については、DLCO%の異常はほとんど一貫して軽度であり、重度のグレーディングは見られなかった。DLCO%の値は時間の経過とともにわずかに改善したが（85±12% vs 89±19%）、2回のPFTとDLCO%の重症度に差は見られなかった（すべてp>.05、表1）。
1年後の追跡調査では、9/62（15％）の被験者が労作性呼吸困難に陥り、そのうち7/9（78％）の被験者がCTで線維性ILAを認めた。また、1年後のPFTで肺拡散異常を認めたのは13/53人(25%)で、特に線維性ILAを認めた人に多かった(11/13, 85%, Table E1)。また、線維性ILAのスコアとDLCO%との間には負の相関が認められた（r=-.35, p=.01）。
考察
本研究は、重症COVID-19後の1年後のCTにおいて、線維性ILAが一般的で持続的な後遺症であることを示している。最近の剖検研究では、致命的なCOVID-19患者では、びまん性肺胞損傷（DAD）が主要な病理学的所見であり、他の原因によるDADと区別できないことがわかった（5）。DADの線維化相は、肺胞コラーゲンの除去がうまくいかないことによる肺損傷の過程で敷衍される可能性があるので(6)、我々の研究で検出された線維化したILAはDADの一部である可能性があり、またSARS-CoV感染後に起こるような他の形態のウイルス感染後線維化変化と類似している可能性もある。SARS-CoV感染初期の回復期には、CTで肺の線維化が可逆的に認められたが(7)、SARS-CoV生存者では退院後1年までCT画像上の肺線維化変化が持続した(8)。さらに、長期追跡調査のSARS-CoV研究（9）では、肺線維化の割合は1年後から15年後まで安定して維持できることがわかった。同様に、我々の結果では、線維化したILAが1年後のフォローアップでも持続していることが確認された。このことは、後期の線維性疾患が不可逆的である可能性を示しているが、この所見が実際の病理学的な線維化を示しているかどうかは、肺生検で確認する必要がある。
本研究には、サンプル数が少ないこと、病理学的検査が行われていないこと、肺実質の定量的分析が行われていないことなど、いくつかの限界があります。
結論として、COVID-19の重症生存者では、1年後のCTスキャンで間質性肺の異常が持続していることが判明し、これは一酸化炭素の拡散能力の低下と相関していた。これらの所見は、より多くの集団を対象とした更なる調査によって確認する必要がある。
競合する利害関係 著者らは競合する非金銭的／金銭的利害関係はないことを宣言する。
謝辞
今回の研究に協力してくれたすべての同僚と、研究に参加してくれた献身的なボランティアの皆さんに感謝したいと思います。また、今回のアウトブレイクに直面して、自らの命や家族の生活が脅かされる可能性があるにもかかわらず、無私無欲で英雄的な献身をしてくれた第一線の医療スタッフの多くの方々にも感謝しています。
* Xiaoyu HanとYanqing Fanは本研究に等しく貢献しました。
資金調達 本研究は，中国国家自然科学基金（助成番号：82071921），中国国家重点研究開発プロジェクト（2020YFC0840800），COVID-19の予防と制御のための浙江大学特別科学研究費，および中央大学基礎研究費（2020kfyXGYJ019）の支援を受けた。
データおよび資料の提供 本研究で使用および／または分析したデータセットは，妥当な要求があれば対応する著者から入手できる。
倫理承認および参加同意 本研究は，武漢金銀灘病院および武漢聯合病院の倫理委員会の倫理承認を得た。すべての参加者は匿名であり、書面によるインフォームド・コンテンツを取得した。
出版に関する同意 該当なし
付録E1
CT画像の解釈
間質性肺異常は、CTスキャンで肺の5％以上に影響を及ぼすものと定義し、ILAのスペクトラムに入る実質的な異常としては、非依存性のGGOや網状の異常、非骨化性嚢胞、牽引性気管支拡張症、ハニカムなどが挙げられる。さらに、線維性ILAの画像所見には、建築物の歪み、牽引性気管支拡張症、および/または、ハニカムが含まれます。網状の異常は、lobular septal inter thickeningとintralobular septal thickeningと定義されています。CTスキャンの主要パターンは、肺の異常の50％以上を占める以下の放射線学的パターンのいずれかに分類された。(1）純ガラス混濁（GGO）：肺の密度が増加し、下層の肺マークが不明瞭にならないもの、（2）圧密パターン：肺の密度が増加し、下層の肺マークが不明瞭になるものと定義される。(3)間質性肺異常パターン。
CTスコアリングシステムの詳細は以下の通りである。各肺葉に0から5までのスコア（0：病変なし、1：5％未満の病変、2：5～25％の病変、3：26～50％の病変、4：51～75％の病変、5：75％以上の病変）をつけた。5つの肺葉のCTスコアを合計してCTスコアとし、肺全体の病変度を0（病変なし）から25（最大病変）の範囲で評価した。
統計解析
すべてのデータはSPSSソフトウェア（SPSS 22.0 for Windows, IBM, Chicago, IL, USA）を用いて解析した。データは，連続的な変数については平均値［標準偏差，SD］で，カテゴリー的な変数についてはカウント（パーセンテージ）で示した．独立したグループ間でのカテゴリー変数の比較には，カイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定を用いた。線維化ILAスコアとDLCO%との相関には、Spearmanの順位相関係数を用いた。すべての統計解析は、有意水準0.05の両面解析とした。
★当翻訳は、有志医療者が中心となり、主に医療従事者向けの情報提供書類として作成しました。
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